化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝(參考版)
2025-01-16 11:08本頁面
【正文】 二、藥物代謝在藥物研究中的作用 （一）尋找和發(fā)現(xiàn)新藥 2. 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 3. 對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 （二）優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) ； ； （三）解釋藥物的作用機(jī)理 主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容 ? 藥物代謝 ? 藥物代謝的酶 ? 官能團(tuán)反應(yīng) * ? 結(jié)合反應(yīng) * ? 藥物代謝的影響因素 ? 藥物代謝在藥物研究中的作用 。 用藥時(shí)容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng)； 應(yīng)適當(dāng)減少用藥量。 幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時(shí)發(fā)中毒反應(yīng)。 一、葡萄糖醛酸軛合 ?與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng) –最普遍，有 O、 N、 S和 C的葡萄糖醛苷化四種類型 ?具可離解的羧基（ pKa ）和多個(gè)羥基 –通常成半縮醛 –無生物活性，易溶于水 ? 能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合 –成 O、 N、 S苷 葡萄糖醛酸結(jié)合物的過程 ? 尿苷 5二磷酸 αD葡醛酸 –葡萄糖醛酸的活化形式 ? 在肝微體中 UDP葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結(jié)合物 含有羥基的藥物 成 O葡萄糖苷酸的結(jié)合物是最常見的形式 –含羥基、羧基的藥物較多 ?? （可通過官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基） –體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富 含氨基、硫基的藥物 ? 可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成 –N葡萄糖醛酸苷 –S葡萄糖醛酸苷 ? 如磺胺（ Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（ Propglthiourocil） 結(jié)合物的排泄 ? 形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由尿排泄 ? 經(jīng)膽汁排泄 –當(dāng)結(jié)合物的分子量大于 300時(shí) ? 腸肝循環(huán)（ enterohepaticcirculation） –在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解 –游離出的藥物又可被腸重吸收 –使藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間較長 二、硫酸酯化軛合 ? 含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個(gè)重要的代謝途經(jīng) –如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素 ? 不如與葡萄糖醛酸結(jié)合普遍 –機(jī)體的硫酸源較少 –硫酸酯酶的活性強(qiáng) 形成的硫酸結(jié)合物易分解 硫酸軛合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 類似 甾類激素 的藥物 ? 類似 兒茶酚 的藥物 –沙丁胺醇（ Salbufamol） 異丙腎上腺素（ Koprenaline） 三、氨基酸軛合 ? 含有羧基的藥物 (代謝物 )可與體內(nèi)氨基酸形成結(jié)合代謝物 –如甘氨酸、谷氨酰胺等 溴苯那敏的代謝 四、谷胱甘肽軛合 ? 半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用 ? 形成 S取代的谷胱甘肽結(jié)合物 –與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的結(jié)合 ? 正常細(xì)胞中的親核基團(tuán)的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護(hù)作用 巰基尿酸結(jié)合 ? 谷胱甘肽在結(jié)合物可直接從尿液、膽汁中排泄 ? 也可繼續(xù)代謝 脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶 A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨酸的氨基上 ? 形成巰基尿酸排出體外 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶的特異性 ? 谷胱甘肽 S芳基轉(zhuǎn)移酶 催化含有鹵素和硝基芳香化合物 ? 谷胱甘肽 S烴基轉(zhuǎn)移酶 催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及 β丙基內(nèi)酯等化合物 ? 谷胱甘肽 S環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶 催化含有環(huán)氧化物 大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒 ? 導(dǎo)致肝中毒 代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合為主要的代謝途徑 ..體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡 但當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗無供應(yīng)時(shí)，會(huì)使代謝物 N乙酰對(duì)苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積 親核性的代謝物可與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合 五、乙?；椇? ? 水溶性降低
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