【正文】 meptazinol 。例如鎮(zhèn)痛藥美普他酚（ meptazinol）口服給藥時(shí)，有非常高的 “ 首過(guò)效應(yīng) ” ，生成葡萄糖醛酸結(jié)合物，而排出體外，減少其活性。 4．指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬? ? 口服給藥的藥物在其到達(dá)作用部位時(shí)，首先要經(jīng)過(guò)胃腸道的消化酶及胃腸道壁和肝臟中存在的藥物代謝酶的代謝去活化作用，這就是通常稱(chēng)為的 “ 首過(guò)效應(yīng) ” 。極性基團(tuán)羥基的引入通常更易生成極性結(jié)合物，從而被迅速消除。 lidocaine tocainide 3．通過(guò)修飾提高藥物的生物利用度 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。例如利多卡因（ lidocaine）用于治療心律失常時(shí)，只能通過(guò)注射給藥，因?yàn)榭诜o藥時(shí)，利多卡因首先在肝臟經(jīng)代謝生成，后者會(huì)被微粒體酰胺酶迅速水解生成無(wú)活性的二甲苯胺。如肌肉松弛藥十烴溴銨（ decamethonium bromide）修飾得到氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride），就是通過(guò)縮短藥物作用時(shí)間減少藥物副作用的例子。 二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) （ optimization of drug pharmacokiics） ? 1．通過(guò)修飾縮短藥物的作用時(shí)間 在某些藥物的結(jié)構(gòu)中引入一些在體內(nèi)代謝過(guò)程中容易被代謝的基團(tuán)，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間縮短。 ? 對(duì)手性藥物，通過(guò)對(duì)其對(duì)映異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，了解藥物的異構(gòu)體立體選擇性和立體專(zhuān)一性的代謝。 decamethonium bromide suxamethonium chloride 3．對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 ? 在新藥研究和開(kāi)發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝，探索可能發(fā)生代謝的部位，推測(cè)可能發(fā)生的反應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。 ? 氯琥珀膽堿中兩個(gè)氮正離子之間的距離和十烴溴銨相同，產(chǎn)生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿從而縮短了其作用時(shí)間，減少了副作用。但在手術(shù)后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會(huì)引起肌肉疼痛。 ampicillin pivampicillin ? 軟藥是指一類(lèi)本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性和無(wú)毒性化合物。 ? 這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。 ? 一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團(tuán)，在使用過(guò)程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。 ? 利用藥物代謝的知識(shí)來(lái)進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多， 藥物的潛伏化（ drug latentiation） 和 軟藥（ soft drugs）設(shè)計(jì) 是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 ? 在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識(shí)還可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。 ? 例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類(lèi)藥物。支氣管擴(kuò)張藥特布他林（ terbutaline）含有兩個(gè)間位羥基，不發(fā)生甲基化代謝 。催化兒茶酚類(lèi)物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶（ catecholOmethyltransferase， COMT），甲基化時(shí)具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在 3位的酚羥基）和化學(xué)選擇性（僅對(duì)鄰二酚羥基）。 ? 甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（ methyl transferase）的作用下以S腺苷 L甲硫氨酸（ SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。 六、甲基化結(jié)合（ methylation） ? 甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見(jiàn)的代謝途徑，但是對(duì)一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對(duì)分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。 ? 對(duì)于堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反應(yīng)通常進(jìn)行得較少，即使進(jìn)行，結(jié)合率也比較低。 ? 乙酰化反應(yīng)是以乙酰輔酶 A（ acetyl CoA）作為輔酶，在 ?；D(zhuǎn)移酶（ acyltransferase） 的催化下進(jìn)行的。前面討論的幾類(lèi)結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。谷胱甘肽通過(guò)和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰?，解除了這些代謝物對(duì)人體的毒害。 谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)。 glutathione ? 谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（ SN2）、 Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。硫醇基（ SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。 S?；锖芸焖獾玫?S（ +） 布洛芬。在體內(nèi)輔酶 A立體選擇性地和 R（ ?） 異構(gòu)體結(jié)合形成?；o酶 A，不和 S（ +） 異構(gòu)體結(jié)合。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。 ? 結(jié)合反應(yīng)是在輔酶 A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶 A上的巰基（ CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被?N?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成 N?；被峤Y(jié)合物。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。?phenacetin），在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。如解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚（ acetaminophen）即是如此。 ? 酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)。 PAPS ? 參與硫酸酯化結(jié)合過(guò)程的基團(tuán)主要有羥基、氨基和羥氨基 acetaminophen salbutamol 酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時(shí)，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外?；酋０奉?lèi)抗菌藥物磺胺地索辛（ sulfadimethoxine）經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會(huì)出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險(xiǎn)。脂肪胺中堿性較強(qiáng)的伯胺和仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，較易進(jìn)行。 morphine ? 參與 N葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。 ? 對(duì)于多個(gè)可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。 UDPGA ? 葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類(lèi)型 — O， N， S和 C的葡萄糖醛酸苷化。在UDPGA中葡萄糖醛酸以 ?糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以 β 糖苷鍵結(jié)合。 谷胱甘肽結(jié)合 硫酸酯化結(jié)合 葡萄糖醛酸的結(jié)合 2 4 1 氨基酸的結(jié)合 3 氨基酸的結(jié)合 3 5 6 甲基化結(jié)合 乙?；Y(jié)合 一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（ glucuronic acid conjugation） ? 和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（ pKa ）和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。 ? 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。 ? 結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子