【正文】 41， 2 – 二氯乙烷二氯乙烷 51， 2 – 二氯乙烯二氯乙烯 81， 1， 1 – 三氯乙烯三氯乙烯 1500 嚴重污染環(huán)境嚴重污染環(huán)境如在生產(chǎn)工藝中無法用其他有機溶劑代替，則報臨床時應進行如在生產(chǎn)工藝中無法用其他有機溶劑代替，則報臨床時應進行殘留量檢測，訂入標準；如已革除，應提供詳細試驗資料。殘留量檢測，訂入標準；如已革除，應提供詳細試驗資料。B. 第二類溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應限制使用。第二類溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應限制使用。 溶溶 劑劑 PDE 濃度限濃度限 溶溶 劑劑 PDE 濃度限濃度限 （（ mg /day) （（ ppm）） （（ mg /day) （（ ppm）） 乙腈乙腈 410 已烷已烷 290氯苯氯苯 360 甲醇甲醇 3000氯仿氯仿 60 2甲氧基乙醇甲氧基乙醇 50環(huán)已烷環(huán)已烷 3880 甲基正丁基甲酮甲基正丁基甲酮 501,2二氯已烯二氯已烯 1870 甲基環(huán)已烷甲基環(huán)已烷 1180二氯甲烷二氯甲烷 600 N甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 48401,2二醇二甲醚二醇二甲醚 100 硝基甲烷硝基甲烷 50N,N二甲替乙酰胺二甲替乙酰胺 1090 吡啶吡啶 200N,N甲基甲酰啶甲基甲酰啶 880 環(huán)丁砜環(huán)丁砜 1601,4二惡烷二惡烷 380 四氯化萘四氯化萘 1002乙氧基乙醇乙氧基乙醇 160 甲苯甲苯 890乙二醇乙二醇 620 1,1,2三氯乙烯三氯乙烯 80甲酰胺甲酰胺 220 二甲苯二甲苯 2170PDE系指每日允許攝入量系指每日允許攝入量 ,其值是其值是根據(jù)動物試驗中的最大安全量根據(jù)動物試驗中的最大安全量 (NOEL)或最小起效量或最小起效量 (LOEL)計算所得。計算所得。如在生產(chǎn)工藝中已使用如在生產(chǎn)工藝中已使用 ,在申報臨在申報臨床時床時 ,應自檢應自檢 ,根據(jù)測定結果根據(jù)測定結果 ,如殘留量達如殘留量達到一定水平就應規(guī)定相應限度到一定水平就應規(guī)定相應限度 ,報生產(chǎn)報生產(chǎn)時時 ,將后三步反應中使用此類溶劑訂入質將后三步反應中使用此類溶劑訂入質量標準中。量標準中。C. 第三類溶劑（低毒性）第三類溶劑（低毒性）丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、 3 – 甲基點甲基點 – 丁醇丁醇 – 2 – 甲基甲基 – 丁醇丁醇 – 1。生產(chǎn)工藝中如使用了，可具體分析，如產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中如使用了，可具體分析，如產(chǎn)品重結晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報臨床時自重結晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報臨床時自檢，報生產(chǎn)時酌情訂入質量標準。檢，報生產(chǎn)時酌情訂入質量標準。 ICH未規(guī)定它們未規(guī)定它們的的 PDE值，可根據(jù)生產(chǎn)實際和值，可根據(jù)生產(chǎn)實際和 GMP要求，規(guī)定限要求，規(guī)定限度。度。D. 第四類溶劑（毒性依據(jù)尚不足）第四類溶劑（毒性依據(jù)尚不足）如石油醚等。如石油醚等。有機溶劑殘留量一般采用氣相色譜法，對沸點有機溶劑殘留量一般采用氣相色譜法，對沸點低的溶劑可用頂空法，沸點高的溶劑可用溶液直接低的溶劑可用頂空法，沸點高的溶劑可用溶液直接進樣法，操作可參照中國藥典現(xiàn)行版附錄或美國藥進樣法，操作可參照中國藥典現(xiàn)行版附錄或美國藥典的方法?？刹捎糜邢蘖亢投靠刂疲M可能定量典的方法。可采用有限量和定量控制，盡可能定量控制，在進行其方法學研究時，應注意在所選溶劑控制，在進行其方法學研究時，應注意在所選溶劑中的溶解性，應能保證藥物溶解，待測有機溶劑充中的溶解性，應能保證藥物溶解，待測有機溶劑充分溶出，并應進行色譜條件與系統(tǒng)適應性的研究，分溶出，并應進行色譜條件與系統(tǒng)適應性的研究，如檢測器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內標如檢測器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內標物、理論板數(shù)等；可根據(jù)檢測的內容和要求分別選物、理論板數(shù)等；可根據(jù)檢測的內容和要求分別選用，按質量標準分析方法驗證的要求，進行線性范用，按質量標準分析方法驗證的要求，進行線性范圍、回收率、精密度的考察。在此基礎上建立檢圍、回收率、精密度的考察。在此基礎上建立檢測方法。測方法。干燥失重與水分、干燥失重與水分“干燥失重干燥失重 ”系指在規(guī)定的條件下，測定藥系指在規(guī)定的條件下，測定藥物中所含能被驅去的水或其他揮發(fā)性物質。水物中所含能被驅去的水或其他揮發(fā)性物質。水分系指用費休氏法或甲苯法測得藥品中的殘留分系指用費休氏法或甲苯法測得藥品中的殘留水和結晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質水和結晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質，為了真實反映含量，一般均應加以規(guī)定，尤，為了真實反映含量，一般均應加以規(guī)定，尤其是對具有吸濕性或含有結晶水，以及因含水其是對具有吸濕性或含有結晶水，以及因含水量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應訂入質量標量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應訂入質量標準中。含結晶水的，并因風化失水過多時將影準中。含結晶水的，并因風化失水過多時將影響用藥劑量的藥物，應制訂高低范圍。遇熱易響用藥劑量的藥物，應制訂高低范圍。遇熱易變色破壞或分解的藥品宜采用費休氏水分測定變色破壞或分解的藥品宜采用費休氏水分測定法或減壓干燥法測定。法或減壓干燥法測定。熾灼殘渣、熾灼殘渣系指硫酸化灰分，以轉化成硫系指硫酸化灰分，以轉化成硫酸鹽的重量計算，用以考查有機藥酸鹽的重量計算，用以考查有機藥物中混入的各種無機雜質，是控制物中混入的各種無機雜質，是控制無機雜質的一種簡便方法；因取樣無機雜質的一種簡便方法；因取樣量大，對用藥劑量小而又價格昂貴量大，對用藥劑量小而又價格昂貴的藥品，一般可不訂入質量標準，的藥品，一般可不訂入質量標準，但應提供研究的數(shù)據(jù)。但應提供研究的數(shù)據(jù)。金屬離子和重金屬、金屬離子和重金屬藥物中對某單一金屬離子的檢查，不同于重金藥物中對某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對性的，如鋇鹽對人體有毒，鐵屬檢查，是有其針對性的，如鋇鹽對人體有毒，鐵鹽能加速藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和鹽能加速藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內容和要求。檢測方法一般生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內容和要求。檢測方法一般可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。重金屬系指在規(guī)定的實驗條件下，能與硫代乙重金屬系指在規(guī)定的實驗條件下，能與硫代乙酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質，用以檢查藥物酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質，用以檢查藥物是否污染上金屬離子；要作本項檢查的除有特殊要是否污染上金屬離子；要作本項檢查的除有特殊要求外，應局限于每日劑量在求外，應局限于每日劑量在 或以上，并長期給或以上，并長期給藥的品種，不要作為對藥品質量的普遍要求。藥的品種，不要作為對藥品質量的普遍要求。一般有四種測定方法：一般有四種測定方法：第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物；在水中不溶的可改用乙醇。；在水中不溶的可改用乙醇。第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自身有顏色，可取熾灼殘渣項下遺留的殘渣進行檢身有顏色，可取熾灼殘渣項下遺留的殘渣進行檢查。查。第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的有機藥物的檢查。有機藥物的檢查。第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色的干擾，靈敏度高，含鉛的干擾，靈敏度高，含鉛 – 5ug 的梯度明顯，取的梯度明顯，取用量中的用量中的 pb宜在宜在 2 – 4ug，可推廣應用。，可推廣應用。硒或砷鹽、硒或砷鹽硒和砷均為毒性雜質，可按中國藥典現(xiàn)行版附硒和砷均為毒性雜質，可按中國藥典現(xiàn)行版附錄規(guī)定的方法，進行檢測。錄規(guī)定的方法，進行檢測。硒一般需采用氧瓶燃燒法進行有機破壞后，用硒一般需采用氧瓶燃燒法進行有機破壞后，用分光光度法，與對照品溶液對照進行檢測。分光光度法，與對照品溶液對照進行檢測。砷鹽有二種測定法，第一法為古蔡氏法。對于砷鹽有二種測定法，第一法為古蔡氏法。對于具有環(huán)狀結構的有機藥物，因砷有可能以其價鍵結具有環(huán)狀結構的有機藥物，因砷有可能以其價鍵結合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機破壞后檢查，第二法為合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機破壞后檢查，第二法為二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅咳用于限度二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅咳用于限度檢查，也可用作微量砷鹽測定。對于一些外用藥或檢查，也可用作微量砷鹽測定。對于一些外用藥或藥量較少的口服藥，可少用此項檢查。藥量較少的口服藥，可少用此項檢查。1安全性試驗、安全性試驗藥品中存在的某些痕量雜質藥品中存在的某些痕量雜質，可對人體產(chǎn)生特殊的生理作用，可對人體產(chǎn)生特殊的生理作用，抗生素藥品或供注射用原料藥，抗生素藥品或供注射用原料藥，必要性應檢查異常毒性、熱原，必要性應檢查異常毒性、熱原或細菌內毒素、過敏性雜質、降或細菌內毒素、過敏性雜質、降壓物質與無菌等項。壓物質與無菌等項。綜上所述，藥品純度綜上所述，藥品純度檢驗，包括的內容眾多，檢驗，包括的內容眾多，在進行藥品質量研究時可在進行藥品質量研究時可根據(jù)研制藥物的性質及要根據(jù)研制藥物的性質及要求，進行擇要的考察。除求，進行擇要的考察。除用文字記述外，也可列表用文字記述外，也可列表說明，如表說明，如表 表、表 表、表 6。表表 4 檢查項目測定數(shù)據(jù)檢查項目測定數(shù)據(jù) 批號批號 020235 020236 020237 020238項目項目溶液澄清度溶液澄清度 澄清澄清 相當于相當于 1號號 相當于相當于 2號號 相當于相當于 1號號 標準比濁液標準比濁液 標準比濁液標準比濁液 標準比濁液標準比濁液酸度酸度 氯化物氯化物 100ppm 120ppm 80ppm 50ppm熾灼殘渣熾灼殘渣 % % % %吡啶吡啶 100ppm 50ppm 80ppm 60ppm干燥失重干燥失重 % % % %有關物質有關物質 % % % %(HPLC)表表 5 異構體分離的色譜條件篩選異構體分離的色譜條件篩選 因素因素 色譜柱色譜柱 流動項流動項 柱溫柱溫 結結 果果圖號圖號1A 手性色譜柱手性色譜柱 乙腈一水乙腈一水 室溫室溫 拖尾因子拖尾因子 (55:45) 分別為分別為 ,