化學(xué)原料藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見問題討論--余立(編輯修改稿)
2025-01-19 00:31 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 干燥失重 水分水分酸度 酸度 溶液的澄清度溶液的澄清度 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)梯度、校正、梯度、校正、 3個特定雜質(zhì)個特定雜質(zhì) 異常毒性異常毒性 細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素含量測定 UV吸收系數(shù)法 HPLC外標(biāo)法外標(biāo)法對照品測定 隨機誤差儀器誤差制備精制 標(biāo)定校正因子 多組分生化藥的特點校正因子測定常 見問題質(zhì)量研究的標(biāo)尺 對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品購買的購買的對照品對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品 權(quán)威性 真實性 準(zhǔn)確性原始記錄核查需要檢查的問題： 質(zhì)量研究所用的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品是否 具有合法來源？ 如果質(zhì)量研究所用 對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品為 自制品，有否精制和標(biāo)化記錄與標(biāo)化 結(jié)果？使用購買的對照品對照品對照品 權(quán)威性 真實性 準(zhǔn)確性發(fā)票、標(biāo)簽、批號、分析報告單、鹽基 /堿基、水分?詳細(xì)精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告標(biāo)定方法與結(jié)果? 詳細(xì)富集精制方法與記錄、質(zhì) ? 量檢驗 報告、標(biāo)定方法與結(jié)果詳細(xì)合成精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告、標(biāo)定方法與結(jié)果 粗品精制富集精制 合成精制使用自制的對照品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外200820072006202320232023 202320232023 數(shù)據(jù)標(biāo)定：用正確的方法由至少3位實驗者，不同儀器進(jìn)行不少于 10個數(shù)據(jù)的測定 /核對待標(biāo)品質(zhì)量考察：證明不僅是 對的 而且還是 好的 對數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計處理對照品的標(biāo)定? 標(biāo)定者 測定結(jié)果（ %） n 均值 % RSD? 1. %， %， %， %， % 5 % %? 2. %， %， %， %， % 5 % %? 3. %， %， %， %， % 5 % %? 經(jīng) Corchan檢驗，三位標(biāo)定者的 方差沒有差異 ，均來自同一正態(tài)分布 。用 Dixon法檢驗 15組數(shù)據(jù)中的最大值%，最小值 % 均非 離群值 。? S? 置信區(qū)間 μ= X177。 = 177。? n1/2? 標(biāo)定結(jié)果的置信區(qū)間為 ~%，因此，本批對照品的色譜純度 總均值為 %。? ！考慮儀器臺間差與人員等單次檢驗的誤差對照品外標(biāo)法優(yōu)點 缺點50%定位易定量準(zhǔn) 要求高成本高70%217。有條件時首選的方法主成分自身對照法優(yōu)點 缺點50%不定位成本低 定量粗70%217。沒條件時首選的方法面積歸一化法優(yōu)點 缺點50%不需定位成本低定量粗70%217。不提倡使用的方法影響多 重復(fù)性差加校正因子的主成分自身對照法優(yōu)點 缺點50%成本較低定量較準(zhǔn)確需標(biāo)因子定位難70%217。雜質(zhì)與主成分 響應(yīng)因子 差異大（超過 ~ ）217。且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法校正因子響應(yīng)因子使用與否加校正因子的主成分自身對照法特定雜質(zhì)峰定位的方法 雜質(zhì)對照品混合對照品臨時降解相對保留時間+參考圖峰定位研究與標(biāo)準(zhǔn)的緊密結(jié)合? 溶劑的選擇無依據(jù)： 溶液穩(wěn)定性考察? 溶解度高且穩(wěn)定? ＞ 8小時不需提示? ＜ 4小時提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣? ＜ 2小時改換溶劑 無背景干擾或小 溶劑峰、倒峰 低毒價廉柱溫的確定? 不規(guī)定? （不需加溫且對溫度不敏感） 25℃ 或 30 ℃ （不需加溫但對溫度敏感，需保持恒溫） 35 ℃ ～ 70 ℃? （需加溫且對溫度敏感，需保持恒溫）? 50 ℃ 以上要加預(yù)熱管? 檢出雜質(zhì)的數(shù)與量? 干擾因素? 操作的便捷性 檢測波長的選擇色譜柱的選擇 常見問題? 色譜柱與流動相性質(zhì)不匹配?100%的水或 Buffer最好選水相柱（ AQ柱 ）? 普通 C18柱 流動相中用到離子對試劑，用后應(yīng)好好沖? 最好專用！? 因色譜柱填料性質(zhì)已與原來有所不同? 在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類柱子上得不到重現(xiàn)！ ? Click to edit title style雜質(zhì)控制 微?？刂?安全性控制注射劑所用的原輔料應(yīng)從 來源及工藝等 生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。標(biāo)準(zhǔn)增項雜質(zhì)譜的比較供注射用原料質(zhì)控重點應(yīng)在制劑申報資料中體現(xiàn)！增設(shè)的特色項目 結(jié)合藥品的制法和工藝特點，以及雜質(zhì)的 特殊性設(shè)立 特色有針對性 檢測項目，最大限度解決安全隱患。 – 人尿制品增加 乙肝表面抗原 檢查：如 尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁 等– 重組品種增加 菌體蛋白殘留量、外源性 DNA殘留量 如 重組人生長激素、重組人胰島素 等。– 含不飽和脂肪酸的品種增加 甲氧基苯胺值 檢查：如 多烯酸乙酯（ P272） 等。增設(shè)的特色項目 甲氧基苯胺值 – 含有 不飽和脂肪酸 的藥物在生產(chǎn)和貯藏過程中易被氧化，初級氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成 醛類 等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱 p茴香胺值）就是 ISO推薦的一種對此類降解產(chǎn)物進(jìn)行評價的手段，歐洲藥典附錄。藥物的甲氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴(yán)重。– 測定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見分光光度法在 350nm波長處測定。 增設(shè)有效項目指標(biāo) 甲氧基苯胺值 注意：– 甲氧基苯胺試劑為無色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時
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