【文章內(nèi)容簡介】 定量限 (Quantitation limit) 線性 (Linearity) 范圍 (Range) 耐用性 (Robustness) 系統(tǒng)適用性試驗 (System suitability test ) 專屬性 ? 對于可以得到的雜質(zhì) 加入純物質(zhì)（原料或制劑）中，證明其 可以和主成分分離 ；如果進行雜質(zhì)檢查，需要證明 各雜質(zhì)也可以得到有效分離 ? 無法得到的雜質(zhì) 比較兩種方法的測定結果 進行必要的強力破壞試驗，酸堿氧化等，看是否色譜分離完全 峰純度檢查 準確性 含量測定 —— 原料藥 ? 用該分析方法去測定已知純度的被分析物（參比物質(zhì)） ? 與另一種成熟的分析方法結果相比較 ? 在精密度、線性和專屬性建立后，推論而得 含量測定 —— 制劑 ? 用該分析方法測定按處方量制成的混合物（已加入原料藥） ? 加樣回收率 準確性 雜質(zhì)定量 ? 已知雜質(zhì)采用加樣回收率方式 ? 未知雜質(zhì)測定可以比較所建立的方法與其他已知方法測定的結果 ? 明確如何測定單個或總雜質(zhì)量，如采用重量百分比或者面積百分比 精密度 ? 重復性： 線性范圍內(nèi)測定 9次 /用 100%試驗濃度測定 6次 ? 中間精密度： 應根據(jù)分析方法預期使用的環(huán)境而定，申請者應確定隨機事件對分析方法精密度的影響，包括：日期、分析者、儀器等。沒有必要逐個考察每個因素。 ? 重現(xiàn)性： 通過試驗室之間的試驗來評價，需要收載到藥典中需要考察 檢測限度 ? 直觀評價 — 準確測得被分析物最小量 ? 根據(jù)信噪比 — 適用于出現(xiàn)基線噪音的分析方法 3:1 ? 根據(jù)響應值的標準差和斜率 ? 檢測限度（ DL） = σ：響應值的標準差，幾份空白樣品的分析，計算背景響應值的大小的標準差 S：校正曲線的斜率 ? 直觀評價或信噪比法需要提供相關色譜圖 定量限度 ? 直觀評價 — 準確測得被分析物最小量，準確度和精密度符合要求 ? 根據(jù)信噪比 — 適用于出現(xiàn)基線噪音的分析方法 10:1 ? 根據(jù)響應值的標準差和斜率 ? 檢測限度（ DL） =10σ/S σ：響應值的標準差，幾份空白樣品的分析，計算背景響應值的大小的標準差 S：校正曲線的斜率 ? 準確度和精密度一定是符合要求的 線性與范圍 ? 最小規(guī)定范圍 ? 原料藥或成品的含量測定： 80%~120% ? 含量均勻度檢查： 70%~130% ? 溶出度試驗：應為規(guī)定范圍的 177。 20% ? 雜質(zhì)檢查：應為雜質(zhì)的報告水平至規(guī)定限度的 120% ? 如果一個試驗同時進行含量測定和純度檢查 ， 且僅使用100%的標準品 ， 線性范圍應覆蓋雜質(zhì)的報告水平至規(guī)范中規(guī)定的 120% 耐 用 性 ? 對于敏感的分析條件，在方法中需要預先注明 ? 考察的典型對象 —分析用溶液穩(wěn)定性，提取時間 …… ? HPLC: 流動相 pH，組成的變化；不同柱子（批號 /品牌）；溫度，流速 …… ? GC: 不同柱子（批號 /品牌）；溫度，流速 …… 分析方法類型 鑒別 雜質(zhì)檢查 含量分析 項目 定量 限度檢查 含量、溶出度、釋 放度等 準確度 － ＋ － ＋ 精密度 重復性 － ＋ － ＋ 中間精密度 － ＋ a － ＋ a 專屬性 b ＋ ＋ ＋ ＋ 檢測限度 － － c ＋ － 定量限度 － ＋ － － 線性 － ＋ － ＋ 范圍 － ＋ － ＋ 表示通常不需確證的項目 +表示通常需確證的項目 a假如已論證重現(xiàn)性 ,可不需再論證中間精密度 b缺乏專屬性的分析方法 ,應由其他分析方法作補充 c 有些情況下需要 含 量 1．原料藥 容量、重量、紫外、凱氏定氮等，少用色譜法。 2．制劑 色譜（ HPLCGC、 TLC）、 UV，少用容量法。 3．酶類、抗生素類等 4．計算分光光度法 質(zhì)量標準項目及限度的確定 ? 在充分的質(zhì)量研究基礎上確定 ? 質(zhì)量標準項目的設置既要有 通用性 ，又要有 針對性 ? 質(zhì)量標準中限度的確定通?；冢? 安全性、有效性的考慮 規(guī)模生產(chǎn)及貯藏的實際情況 參考國外標準 藥品質(zhì)量標準制定的原則 （一）安全有效性 安全性主要表現(xiàn)為藥品的毒副作用?。挥行灾饕杆幬锏寞熜Т_定 （二）先進性 （三）針對性 充分考慮藥品劑型、生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實際因素 （四）規(guī)范性 “安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善” 制訂和修訂質(zhì)量標準 ? 質(zhì)量標準的格式和用語 ? 質(zhì)量標準的起草說明 ? 質(zhì)量標準的階段性及修訂的必要性 藥品質(zhì)量標準的內(nèi)容 ? 名稱 ? 性狀 ? 鑒別 ? 檢查 ? 含量測定 ? 貯藏 三、質(zhì)量研究及標準制訂中的幾個技術問題 ? 質(zhì)量研究用樣品及對照品 ? 關于晶型問題 ? 手性藥物的質(zhì)量研究 ? 有關物質(zhì)的檢查 ? 殘留溶劑的檢查 ? 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題 質(zhì)量研究用樣品及對照品 質(zhì)量研究用樣品 ? 采用小試樣品進行結構確證研究、各鑒別檢查項，主要是有關物質(zhì)檢查的方法摸索工作，以及穩(wěn)定性預實驗工作 ? 采用中試樣品（連續(xù)三批）進行質(zhì)量標準研究和穩(wěn)定性研究 ? 采用對照品進行含量測定工作 質(zhì)量研究用樣品及對照品 ? 質(zhì)量研究用對照品 所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品 新的對照品應進行相應的研究工作，并制訂質(zhì)量標準，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù) 自制對照品的相關信息 主成分對照品 ?通用名、結構式、分子式、分子量 ?化學名、含量、來源、用途、貯藏 ?制備方法 ?定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機鹽）、主成分含量測定（各種技術） 雜質(zhì)對照品 ?名稱、結構式、分子式、分子量 ?化學名、含量、來源、用途、貯藏 ?定性： UV、 IR、 NMR、 MS、 X射線衍射 ?定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測定（各種技術） 混合對照品（系統(tǒng)適用性試驗用） ?各組分名稱、分子式、分子量 ?來源、用途、貯藏 ?定性具體方法與限度要求 自制對照品的相關信息 關于晶型問題 ? 晶型是指結晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式 ? 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化 ,主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 ? 在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化 關于晶型問題 ? 原料藥晶型研究 ? 全新藥物 ：進行充分的晶型研究，確定是否為無晶型藥物，若具有藥用晶型，應詳細說明 ? 仿制已上市的藥品 ：要與原研藥進行比較，確定與其晶型的一致性 ? 制劑晶型研究 ? 難溶性藥物的口服固體制劑應注意晶型的一致性 關于晶型問題 ? 晶型檢查 ? 目的 :控制有效晶型的含量、減少低效無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有效性 ? 方法 :熔點、 IR、 DSC、粉末 X射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等 手性藥物的質(zhì)量研究 ? 對映異構體的構型與藥理作用的關系： ? 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生 ? 兩個對映體具有完全相反的藥理作用 ? 一個對映體有嚴重的毒副作用 ? 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無 ? 兩個對映體的藥理作用不同 手性藥物的質(zhì)量研究 ? 原料藥質(zhì)量研究： ? 應制訂合理的比旋度范圍 ? 如含量測定采用非立體專屬性方法，應在“有關物質(zhì)”項中增加對映異構體檢查 ? 對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結果，對映異構體不可能存在，則可不訂入對映異構體檢查項，但應對其他可能產(chǎn)生的非對映異構體進行控制 手性藥物的質(zhì)量研究 ? 制劑質(zhì)量研究： ? 如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標準中需制訂對映異構體的檢查項 ? 如無外消