【文章內容簡介】 藝，為藥物 進一步研發(fā) 提供符合要求的原料藥。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐 獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 （三）原料藥制備研究的基本內容 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝的選擇 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬 研發(fā) 的目標化合物進行文獻調研， 了解和認識 該化合物的國內外研究情況 和 知識產(chǎn)權狀況，設計或選擇合理的 制備路線 。 對所采用的工藝 進行 初步的評 估 ，也為藥物的 技術 評價提供依據(jù) 。 化學藥物原料藥 制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于新的 合成 化學實體，根據(jù)其結構特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及 反應條件、 反應的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合 成路線；或者根據(jù)國內外對類似結構化合物的文獻報道進行綜合分析，確定適宜的合成方法。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ww. . 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原 材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保 要求 等，確定一條產(chǎn)品質量可控、收率較高的工藝路線。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 對于結構已知的藥物，通過文獻調研，對有關該 藥物制備的研究情況 進行全面的了解 ； 對所選擇的路線從收率、成本、 “三廢 ”處理、起始原料是否易得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進行綜合分析 比較 ，選擇合理的合成路線。若為創(chuàng)新路線， 應 與文獻報道路線 進行 比較。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體 暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 4 起始原料 和 試劑的要求 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備工藝研究的過程中，起始原料 和 試劑的質量 是原料 藥制備研究工作的基礎， 直接關系到終產(chǎn)品的質量 和 工藝的穩(wěn)定， 可 為質量研究提供有關的雜質信息 ， 也涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動保護 和安全生產(chǎn) 問題 。 因此 ，應 對起始原料和試劑提出一定的要求。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛 采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 起始原料的選擇原則：起始原料應質量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據(jù) 制備 工藝的要求建立內控標準。對由起始原料引入的雜質、異構體，必要時應進行相關的研究并提供質量控制方法 ； 對具有手性的起始原料，應制訂作為雜質的對映異構體或非對映異構體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質有一定的了解。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料 藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 試劑和 溶劑的選擇：一般應選擇毒性較低的試劑 ， 避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明， 以 利于在生產(chǎn)過程中 對其 進行控制，有利于勞動保護。有機溶劑選擇的詳細內容 參見《 化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則 》 。 化學藥物原料藥制備和結構確證研 究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 內控標準： 由于制備原料藥所用的 起始原料、試劑可能存在著某些雜質，若在反應過程中無法將其去除或者參與 了 反應，對終產(chǎn)品的質量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制 定相應的內控標準。一般要求對產(chǎn)品質量有一定影響的起始原料、試劑 應 制訂內控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質量的影響。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲 金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般內控標準應重點考慮以下幾個方面：（ 1）對名稱、化學結構、理化性質要有清楚的描述；（ 2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（ 3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述；（ 4）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應，對其質量應有特別的要求， 5 如對于必須在干燥條件下進行的反應，需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制；若起始原料為手性化合物， 需要對對映異構體或非對映異構體的限度有一定的要求；（ 5）對于不符合內控標準的起始原料或試劑，應 對其精制方法進行研究， 以 利于對工藝和終產(chǎn)品的質量 進行控制。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質量也應相對穩(wěn)定。 化學藥物原料 藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)的積累 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化 學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在藥物研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，藥物研發(fā)者需要對制備工藝 反復 進行試驗 和 優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個重復完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質量研究提供有 關信息。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應積極主動收集有關的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進行科學的分析，作出合理的結論 。 充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價 。 需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿 于 藥物研發(fā)的整個過程。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞 炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 工藝數(shù)據(jù)報告 應包括 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質量檢驗結果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結晶水、有關物質、異構體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進行匯總，參考式樣見附件。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 中間體的研究及質量控制 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原 則1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質量研究提供重要信息，也可以為結構確證研究提供重要依據(jù)（ 參 見 《 原料藥結構確證研究的技術指導原則 》 ）。6 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH2 1化學藥物原料藥制備和結構確證研究的 技術指導原則二 ○○ 四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 一般來說，由于關鍵中間體對終產(chǎn)品的質量和安全性有一定的影響，因此對其質量進行控制 十分重要 。對于新結構中間體，由于沒有文獻報道，其結構研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結構確證具有重要作用。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結構確證研究的需要， 有必要對已知結構中間體的結構進行研究。 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 需要說明的是，中間體的質量控制應按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質控的需要合理選取質控項目。 化學藥物原 料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 ：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄散彈勛謬臃措肥垂褂體暫袒旋蹤學沼筐階鑒胚醛采矩撬憾朱至掐獲金瘩俄賈苛匆紙挨搭 新結構的中間體 化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 . 5u. 指導原則編號：【 H】 GPH21化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則二 ○○四年十一月目 錄一、化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則 1（一截淄及募貉楞炭醞選瞧尾誤翱漢吠禁鞘趁濰躇釋鵑幽貿(mào)睫澄