【正文】 結(jié)語 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 工藝研究是 API研發(fā)的核心，也是我國當前 API研發(fā)方面需要加強之處。 ● 工藝成熟度和可操作性：控制反應進程的手段、柱層析工藝產(chǎn)品批量與商業(yè)化批量的匹配性 ● 工藝特點難以實現(xiàn)擬定規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn) ： 質(zhì)量源于設計、質(zhì)量風險管理、質(zhì)量體系 …… 產(chǎn)品開發(fā)目標 —— 關鍵質(zhì)量屬性 CQA 關鍵物料及其關鍵屬性 關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù) 關鍵中間體 控制策略 —— 基于風險的工藝研究與控制 — ICHQ8\Q9\Q10\Q11 與終產(chǎn)品 CQA的關聯(lián)性研究 新版 CTD的特點 ： M7等 ICH現(xiàn)行指導原則 USP、 BP、 EP等國外藥典的對比研究 ： 遺傳毒性雜質(zhì) ICHM7 高風險金屬雜質(zhì) 異構(gòu)體 若涉及異構(gòu)體的反應，應明確異構(gòu)體控制的方法和標準。 工藝本身存在缺陷 ● 工藝過程會產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)，未進行規(guī)避風險的優(yōu)化和選擇。 ● 關鍵要素的界定依據(jù)不充分：工藝操作或參數(shù)與產(chǎn)品CQAs的關聯(lián)性研究缺失；為提供關鍵工藝步驟和參數(shù)確定的研究數(shù)據(jù)。 ● SM中高風險雜質(zhì)在后續(xù)反應中的變化、清除、殘留以及對種產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析不到位。 APICMC研究缺陷分析和思考 2023CEP(歐洲藥典適應性認證）申請的缺陷項（ top11) 缺少關于來自工藝中關鍵物料的攜帶雜質(zhì) /副產(chǎn)物的討論 設定的 SM不被接受 基因毒性雜質(zhì) 缺少采用不同供應商的 SM生產(chǎn)的 API質(zhì)量對比 SM標準不完善 缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論 試劑 /溶劑標準不完善 關鍵中間體標準不完善 有關物質(zhì)檢驗方法未與 EP（歐洲藥典）方法進行交叉驗證 藥典方法對 API雜質(zhì)控制適應性的論證 1批準工藝最大批量的相關信息缺乏 我國 ANDA注冊申請中 CMC研究缺陷分布 占比 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性 結(jié)構(gòu)確證 制備工藝 含量測定 溶出釋放 5% 晶 型粒度 52% 3% 10% 3% 23% 4% 生產(chǎn)規(guī)模 10% 晶型與結(jié)構(gòu) 17% 關鍵工藝步驟與參數(shù) 19% SM及控制 16% 雜質(zhì)譜分析與控制 38% 我國 API工藝研究中主要缺陷及分布 我國 API工藝研究中常見問題與分析 雜質(zhì)譜分析與控制 ● 未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點分析潛在雜質(zhì)，并對高 風險雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工 藝反應中的變化、清除、殘留以及對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行相應的分析及針對性控制。隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學規(guī)律的進一步認識，質(zhì)量源于設計理念、質(zhì)量風險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進方面將發(fā)揮越來越重要的作用。 雜質(zhì)限度確定 ——安全性 雜質(zhì)限度的確定中應分析、評估雜質(zhì)限度的合理性 /安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典 /同品種國家標準限度中較嚴格的標準限度。 試驗表明現(xiàn)有技術的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當?shù)姆治鰳俗R手段進行識別和控制。 根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機化學原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應試劑； 根據(jù)原料藥的化學結(jié)構(gòu)特點，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當?shù)膹娏到庠囼炗枰则炞C ● 研究結(jié)果： 以列表的形式對樣品與原研品進行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關技術指導原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 假設某 加料環(huán)節(jié)被證實須 在 5分鐘內(nèi)完成，工人的正常加料速度與之接近，則可將該加料時間被定為關鍵工藝參數(shù) 工藝驗證要體現(xiàn)的問題有哪些？ ● 驗證方案是否包含了對所有關鍵工藝步驟的控制要求 ● 驗證中是否對所有關鍵工藝參數(shù)進行了控制和監(jiān)測 ● 驗證方案 /驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中部分描述的工藝參數(shù)是否一致 ● 驗證報告中是否對背離方案和異常現(xiàn)象進行了分析評估 ● 驗證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求，分析雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu) CTD資料中生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分怎么注意？ 撰寫內(nèi)容： ● 提供工藝路線的選擇依據(jù)，通過對整個工藝研發(fā)過程的綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性 ● 提供詳細的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關鍵步驟、工藝參數(shù)范圍確定的合理性 ● 詳細說明工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設備、工藝參數(shù)、工藝路線等）及相關支持性驗證研究資料 —— 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 ● 工藝轉(zhuǎn)移與放大的詳細支持性研究信息 —— 中試方案、驗證方案 等 撰寫要求： ● 應為工藝優(yōu)化、驗證和控制要求提供依據(jù)，尤其是關鍵工藝參數(shù)的確定 ● 從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模變更所帶來的各種參數(shù)變化情況，參數(shù)變更要詳細說明原因 ● 每個關鍵參數(shù)都要進行規(guī)模相關的研究，最終確定的參數(shù)應有充分的依據(jù) API研究的重中之重 ——