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正文內(nèi)容

原料藥有關(guān)物質(zhì)研究培訓(xùn)共享(參考版)

2024-12-31 17:23本頁(yè)面
  

【正文】 ? 不同合成路線 API的雜質(zhì)譜是不一致的? 起始原料精制對(duì)終產(chǎn)品雜質(zhì)會(huì)有很大影響結(jié)語(yǔ)? 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程也是對(duì)工藝的理解逐步深入的過(guò)程? 工藝研發(fā)的目的不僅僅是制備合格的原料藥,同時(shí)還要建立穩(wěn)定地生產(chǎn)工藝和可靠質(zhì)量控制體系(實(shí)驗(yàn)室工藝很難完成)? 對(duì)工藝過(guò)程的深刻理解是建立有效地質(zhì)量控制體系的基礎(chǔ)完畢 魯承勇 20230702謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。操作時(shí)間延長(zhǎng)的問(wèn)題? 與實(shí)驗(yàn)室的小試工藝相比,放大生產(chǎn)批量時(shí),工藝操作時(shí)間通常都會(huì)延長(zhǎng)? 對(duì)于多數(shù)反應(yīng)而言,反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)意味著副產(chǎn)物的增加降低工藝雜質(zhì)? 通常優(yōu)化工藝來(lái)減低雜質(zhì)水平,比進(jìn)行雜質(zhì)的安全性評(píng)估容易? 兩條途徑降低雜質(zhì) 減少雜質(zhì)生成 提高分離純化方法的選擇性 對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證對(duì)于降低雜質(zhì)水平具有重要意義舉例一個(gè)反應(yīng),通過(guò)對(duì)中間體雜質(zhì)水平進(jìn)行質(zhì)控,分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì),然后通過(guò)采取一定措施使雜質(zhì)能夠生成目標(biāo)中間體(了解雜質(zhì)來(lái)源的重要性)? 推測(cè)和確認(rèn)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)有助于建立適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)檢查方法,有些雜質(zhì)在流動(dòng)相中不穩(wěn)定,采用其他方法檢測(cè)。? 注冊(cè)過(guò)程中申請(qǐng)人也希望將工藝參數(shù)的范圍盡量放寬,以減小現(xiàn)場(chǎng)檢查中違規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)。問(wèn)題:用作方法學(xué)研究最好是粗品。具體方法可以采用起始原料粗品進(jìn)行后續(xù)反應(yīng),或者將起始原料雜質(zhì)加入后續(xù)反應(yīng),然后考察終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。? 起始原料的來(lái)源和工藝變更對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的負(fù)面影響不能確定。生產(chǎn)工藝研究目標(biāo)? 建立能夠穩(wěn)定、重復(fù)地生產(chǎn)出符合特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)模化生產(chǎn)工藝? 提供符合要求的原料藥( API)? 提供穩(wěn)定、可控并具有放大生產(chǎn)可行性的生產(chǎn)工藝應(yīng)關(guān)注問(wèn)題:實(shí)驗(yàn)室批次對(duì)工藝了解只有 30~40%,所以盡量把批次放大。? 制劑中的降解產(chǎn)物,除原料藥單獨(dú)存在時(shí)的降解產(chǎn)物外,還要關(guān)注藥物與輔料間是否發(fā)生相互作用引起藥物的降解。通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析? 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法 (如 LC/ MS等 ),對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定,對(duì)其雜質(zhì)情況 (雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量 )進(jìn)行研究,是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要方法。? 收入 EP、 BP、 USP的品種,通過(guò)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),可得到更多的已知雜質(zhì)信息。通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)進(jìn)行分析? 通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn),考察分析藥物在酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物,必要時(shí)可進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn),進(jìn)一步分析藥物可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。各論的增修訂情況(各論的增修訂情況( 3):安全性檢查):安全性檢查異戊巴比妥中雜質(zhì)(峰 1)?薄層色譜( BP)不能與主成分分離LCMS 該雜質(zhì)分子量與異戊巴比妥相同初步分析并已證實(shí)為:生產(chǎn)原料 異戊醇 (3甲基丁醇 )的純度不夠,其中混有少量的 2甲基丁醇,產(chǎn)生甲基取代位置不同的異戊巴比妥 同分異構(gòu)體 。? 而降解產(chǎn)物則與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān),如藥物結(jié)構(gòu)是否容易水解、氧化、開(kāi)環(huán)、異構(gòu)化等。工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物等,這部分雜質(zhì)直接與原料藥的制備工藝相關(guān)。? 在原研藥難以獲得的情況下,就應(yīng)當(dāng)對(duì)可獲得的市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查,擇優(yōu)選用作為參比品,以確保參比基礎(chǔ)的可靠性。? 對(duì)于仿制藥,應(yīng)結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的一般性要求、被仿藥品的可獲得信息開(kāi)展有關(guān)物質(zhì)研究工作。不過(guò),這里有個(gè)問(wèn)題需要引起研究者注意,就是一些早期上市的藥品其研究基礎(chǔ)較差,當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范,雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證。 仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究?jī)?nèi)容? 根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析;? 研究建立可靠的檢測(cè)方法,方法的靈敏度 (檢測(cè)限)、專屬性、定量限、線性、耐用性等應(yīng)符合要求;? 對(duì)雜質(zhì)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析,確定進(jìn)一步工作目標(biāo)和措施;? 結(jié)合指導(dǎo)原則對(duì)報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度的要求,確定合理的雜質(zhì)控制限度;? 重視雜質(zhì)研究與其他研究工作聯(lián)系。對(duì)于未超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。? 對(duì)合成過(guò)程中引入雜質(zhì)的評(píng)估,應(yīng)僅限于對(duì)現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)條件下可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 對(duì)于 TLC法,通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢控制,后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 范圍內(nèi)時(shí),可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量,超出 ,宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量,也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ④ 法簡(jiǎn)便快捷,但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素,所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。? ③ 法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ① 法定量比較準(zhǔn)確,采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn),并制訂質(zhì)量要求。? 如采用 HPLC法,須采用峰面積法,具體定量方法有以下幾種。? 另外,通過(guò)比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化,還可粗略估算降解物對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子,了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性,為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物,與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似,考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定,則無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。氨芐西林鈉 /舒巴坦鈉有關(guān)物質(zhì)分析方法等度洗脫梯度洗脫? 強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的,其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)(
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