【正文】 3/5/2023 案例 ? 頭孢類與非頭孢類車間共用空調(diào)間可能產(chǎn)生的交叉污染 ? 在老設(shè)備上新增品種的清洗驗證評價 ? 溶劑回收的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)討論 ? 紅霉素發(fā)酵提取液加防腐劑 3/5/2023 ? 特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實驗室的玻璃瓶中進(jìn)行，精制工序可在局部層流保護(hù)下或密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 對于無菌原料藥還應(yīng)檢查 ? 效價測定室與微生物限度室是否嚴(yán)格分開，微生物限度室和陽性對照室是否在１萬級背景 100級層流下，共用空調(diào)系統(tǒng)時，陽性對照室是否全排； ? 培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追溯；無菌培養(yǎng)記錄的時間和溫度是否完整和可追溯；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查 。 ? At least 27 people died from EMS directly or indirectly 直接或間接地 ,有至少 27人死于 EMS。 3/5/2023 Presence of Impurities in APIs LTryptophan Tragedy API中的雜質(zhì) :L色氨酸慘案 ? Impurity correlated with the outbreak of eosinophiliamyalgia syndrome (EMS) in persons who repeatedly consumed the amino acid as a dietary supplement 跟嗜曙紅細(xì)胞增多癥 (EMS)爆發(fā)相關(guān)聯(lián)的雜質(zhì)在人體內(nèi)不斷的消耗氨基酸作為其飲食的補充。 3/5/2023 歷史教訓(xùn) ? 任意變更生產(chǎn)工藝產(chǎn)生新的雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。 3/5/2023 Importance of Impurities to API Production API生產(chǎn)中雜質(zhì)的重要性 ? Generally more potential residues or contaminants in API production than dosage form production 一般而言 ,API生產(chǎn)比制劑生產(chǎn)有更多潛在殘留和污染的可能。 3/5/2023 API中的雜質(zhì) ? Impurity profile for API API的雜質(zhì)概況 – pared at appropriate intervals vs profile in regulatory submission or historical data 定期與注冊的雜質(zhì)概況或歷史數(shù)據(jù)對比。 3/5/2023 API中的雜質(zhì) ? Impurity profile (identified and unidentified) for API should be established 應(yīng)建立雜質(zhì)概況 (已鑒定的和未鑒定的 ) – identity (or some qualitative analytical designation) 鑒定 (或定性分析 ) – range observed 監(jiān)測范圍 – classification (inanic, anic, solvent, etc) 分類 (有機 ,無機 ,溶劑等 ) Impurity profile is for typical batch produced by specific controlled production process 雜質(zhì)概況乃是針對由特定控制過程所生產(chǎn)的批次 Normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue source. Biotech covered in ICH Q6B 對于來源于中草藥或動物組織器官的 API通常不要求建立雜質(zhì)概況。 ? 有效期短的原料藥，在進(jìn)行穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗頻次。 ? 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 應(yīng)定期將雜質(zhì)分布圖與注冊申報中的雜質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。如原料藥有微生物控制的要求，應(yīng)制訂并符合總菌落數(shù)和有害微生物的控制限度標(biāo)準(zhǔn)。 ? 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度及記錄。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 檢查員應(yīng)重點檢查批生產(chǎn)記錄，中間控制，現(xiàn)場物料、設(shè)備及房間的各種標(biāo)識，各種偏差的記錄和調(diào)查報告等。 ? 如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進(jìn)行額外檢測。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。 ? 滅活繁殖中的有機體、去除菌體碎片或培養(yǎng)基組分（應(yīng)當(dāng)注意減少降解和污染、防止質(zhì)量受損）的收獲及純化規(guī)程，應(yīng)足以確保所得中間產(chǎn)品或原料藥具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。 ? 更換品種生產(chǎn)時，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后可進(jìn)行額外檢測，以便將交叉污染的風(fēng)險降低到最低程度。在處理所生產(chǎn)物料時應(yīng)考慮此評估結(jié)論。該規(guī)程應(yīng)包括確定污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設(shè)備恢復(fù)到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。 ? 必要時，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。 ? 種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 應(yīng)對關(guān)鍵的運行參數(shù)（如溫度、 pH、攪拌速度、充氣、壓力）進(jìn)行監(jiān)測，確保與規(guī)定的工藝一致。 ? 當(dāng)微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進(jìn)行。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 種子培養(yǎng)或發(fā)酵 ? 需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。 3/5/2023 ? 必要時，應(yīng)當(dāng)驗證培養(yǎng)基、宿主微生物蛋白、其它與工藝及產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 原料藥批審核的重點是原料及中間體的稱量是否有人復(fù)核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的收率是否在規(guī)定的限度之內(nèi)，生產(chǎn)過程偏差處理是否經(jīng)過調(diào)查與處理，中間體及生產(chǎn)過程控制和原料藥檢測結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。 ? 同一設(shè)備通常不能用于不同的純化操作。 ? 應(yīng)采取必要的措施來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應(yīng)包括： ? 產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程（或 SOP）編號、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對及稱量復(fù)核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時間內(nèi)的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗單及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張、產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主管人員審核簽字和 QA人員審核簽字。批生產(chǎn)記錄要真實、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時；管理人員要及時復(fù)核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細(xì)記錄。記錄在發(fā)放時應(yīng)該用特定的批號或識別號編號，并有日期和簽名。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 1批生產(chǎn)記錄的審核與管理 ? 每一個中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料。 ? 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。 ? 確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 1生產(chǎn)過程偏差處理管理 ? 偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽實用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其它異常情況等。 ? 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 物料和溶劑的回收 ? 如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或濾液中）回收反應(yīng)物、中間體或原料藥。 3/5/2023 ? 應(yīng)按書面規(guī)程將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。同步驗證往往是驗證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過程來進(jìn)行重新加工。 ? 將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 不合格中間體或原料藥的管理 ? 不合格的中間體和原料藥一般可進(jìn)行返工或重新加工。 3/5/2023 ? 可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。容器應(yīng)進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應(yīng)進(jìn)行消毒，以確保其適用性。 ? 混合批次的有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。因混合可能對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗證還應(yīng)包括對這些特性的檢測。 ? 混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個單獨批次。 ? 認(rèn)可的混合操作包括（不限于此）： ? 將數(shù)個小批混合以增大批次量； ? 將同一原料藥的多批尾料混合成為一個批次。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3/