【正文】 第十六條（附錄1：無菌藥品）隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)第十五條（附錄1：無菌藥品）隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。16）隔離操作技術(shù)第十四條（附錄1：無菌藥品）高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。第五十三條（附錄1：無菌藥品）潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第三十九條（附錄1：無菌藥品）在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。9. 是否驗(yàn)證直接接觸產(chǎn)品的容器、膠塞等材料與物料的相容性和析出研究？10. 是否研究直接接觸產(chǎn)品的容器、膠塞、膠圈在分裝前及軋蓋過程中存在微粒釋放、材料脫落風(fēng)險(xiǎn)？如存在風(fēng)險(xiǎn)是否有合理的日常監(jiān)控手段？11. 所用設(shè)備、器具、人員操作是否存在因運(yùn)動(dòng)、磨損、釋放微粒和材料的風(fēng)險(xiǎn)。第五十九條（附錄1：無菌藥品）無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。第五十四條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。1. 無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性；2. 第二種物料的加入方式無菌保證（如混合步驟中需要引入第二種及以上的無菌物料）；3. 無菌對(duì)接或組裝過程中是否有防污染保護(hù)措施？13）分裝第五十一條（附錄1：無菌藥品）當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。11）粉 碎第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。10）噴霧干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。9. 無菌三合一（過濾洗滌干燥機(jī)）應(yīng)關(guān)注：a) 階段性生產(chǎn)時(shí)底盤料套用研究是否合理？b) 在線清洗如何保證清洗效果（同時(shí)注意交叉污染風(fēng)險(xiǎn)和異物風(fēng)險(xiǎn)）？c) 如何進(jìn)行無菌出料和無菌物料的轉(zhuǎn)移？d) 多品種生產(chǎn)時(shí)清洗驗(yàn)證方案是否合理？取樣方法和取樣點(diǎn)是否合理？9）冷凍干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 晶種加入的無菌保證、晶種本身應(yīng)符合無菌藥品的要求；2. 運(yùn)動(dòng)部件的機(jī)械密封選擇是否合理？8）固液分離、洗滌、干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。4. 檢查過濾器溶出物、析出物試驗(yàn)報(bào)告，是否每一種用到的材質(zhì)都經(jīng)過試驗(yàn)？5. 過濾器本身無菌性、滅菌方法；6. 非在線滅菌的無菌轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝是否能避免污染風(fēng)險(xiǎn)？7. 除菌濾器前料液的微生物負(fù)荷量；8. 除菌濾芯本身及裝配后的完整性、過濾器的清洗及滅菌周期；9. 檢查過濾器在使用后是否進(jìn)行了完整性測試，測試不符合要求時(shí)企業(yè)采取什么措施？10. 檢查企業(yè)使用除菌過濾器時(shí)進(jìn)行完整性測試的程序是否會(huì)引入染菌風(fēng)險(xiǎn)？11. 檢查企業(yè)完整性測量的方法是否恰當(dāng)，以及當(dāng)使用除菌過濾器時(shí)進(jìn)行完整性測試，是否會(huì)引入染菌風(fēng)險(xiǎn)？12. 檢查企業(yè)或?yàn)V器供應(yīng)商對(duì)濾器介質(zhì)是否做過細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)？試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理？13. 檢查企業(yè)是否規(guī)定了濾器的使用壓差范圍，核查生產(chǎn)批記錄是否與規(guī)定一致？14. 檢查企業(yè)是否有重復(fù)使用換濾器？其更換頻次和使用最長時(shí)限是否經(jīng)過驗(yàn)證嗎？15. 除菌過濾器和呼吸過濾器，最長使用時(shí)限和滅菌次數(shù)是否有規(guī)定？16. 是否存在超過規(guī)定使用時(shí)限和滅菌次數(shù)？17. 是否對(duì)“最長”使用時(shí)限和“最多”滅菌次數(shù)，除菌過濾器和呼吸過濾器進(jìn)行完整性研究？18. 對(duì)于連續(xù)多次使用的除菌過濾器，使用次數(shù)和每次最長使用時(shí)間是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持?7）結(jié) 晶第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。四十一條（附錄1：無菌藥品）過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。第七十五條（附錄1：無菌藥品）非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。1. 無菌生產(chǎn)過程中所使用的呼吸器和除菌過濾器的材質(zhì)是否易脫落，是否進(jìn)行驗(yàn)證或定期檢查？2. 是否對(duì)除菌過濾的濾芯進(jìn)行相容性和析出物的研究以證明不會(huì)對(duì)物料造成負(fù)面影響？3. 檢查生產(chǎn)中對(duì)于除菌過濾前的藥液或產(chǎn)品的配制以及料液的除菌過濾操作，是否在C級(jí)或以上區(qū)域進(jìn)行？4. 使用投活性炭時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否考慮相容性和析出物？5. 關(guān)注配制用注射用水使用前、料液配制后是否存在溫和溫度長期貯存，導(dǎo)致滋生微生物和內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)？6. 工藝規(guī)程中是否規(guī)定藥液的配制和滅菌（除菌過濾）的時(shí)間間隔？7. 時(shí)間的間隔是否在生產(chǎn)批記錄中記錄并符合要求？8. 上述時(shí)間間隔的最差條件是否在培養(yǎng)基模擬灌裝中予以體現(xiàn)？6）除菌過濾第五十三條（附錄1：無菌藥品）潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十七條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。6. 檢查無菌工序所涉及的各種物料的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)是否合理，后續(xù)工序中是否有消除熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的措施？7. 與無菌物料直接接觸的容器、工具、設(shè)備等的清洗是否能有效減少熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素殘留并經(jīng)過驗(yàn)證？8. 檢查無菌物料的傳遞和輸送是否采取有效措施防止污染？是否使用無菌對(duì)接傳遞，如無菌分離蝶閥、密閉輸送、氣流輸送等。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。6. 純蒸汽的驗(yàn)證中，冷凝水是否達(dá)到WFI質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在下游安裝有合適的微?？刂剖侄危ㄈ绾线m的過濾器）？7. 無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體系統(tǒng)確認(rèn)是否經(jīng)過除菌過濾？4）前準(zhǔn)備及物料轉(zhuǎn)移第四十九條（附錄1：無菌藥品）無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四十二條（附錄1：無菌藥品）進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第三十八條（附錄1：無菌藥品）無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。第四十條（附錄1：無菌藥品）關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。7. 檢查煙霧試驗(yàn)的錄像，是否能夠證明所用氣流方式合適且不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)？8. 氣鎖間設(shè)計(jì)是否符合條款要求？9. 無菌原料藥鋁桶軋蓋工序的設(shè)計(jì)是否滿足條款要求？10. 非在線清洗和非在線滅菌是如何保證清洗效果和滅菌效果的？又是如何進(jìn)行無菌轉(zhuǎn)運(yùn)和A級(jí)區(qū)組裝，保證無菌狀態(tài)并防止異物污染的？1） 除菌過濾器、氣流輸送機(jī)、磨粉機(jī)等設(shè)備和器具，如果非在線滅菌后，如何進(jìn)行無菌保護(hù)轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝，并無菌保障和防止異物污染的？2） 內(nèi)包裝材料非在線清潔滅菌時(shí)，如何防止異物污染，如果進(jìn)行無菌保護(hù)轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入無菌核心區(qū)？3） 這些無菌轉(zhuǎn)運(yùn)、對(duì)接、裝配，是通過何種方式防止環(huán)境和操作人員污染的？2）設(shè)施設(shè)備第三十七條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。4. 檢查更衣設(shè)施和管理程序，是否符合潔凈室更衣程序要求，能夠避免工作服被微生物和微粒污染？5. 進(jìn)入B級(jí)區(qū)的工衣，是否設(shè)計(jì)了穿透式的滅菌裝置，以防止滅菌后工衣被二次污染？6. 關(guān)注潔凈服清洗是否存在交叉污染。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第三十三條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。第三十二條（附錄1：無菌藥品）在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十一條（附錄1：無菌藥品）氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。第二十九條（附錄1：無菌藥品）無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。第二十七條（附錄1：無菌藥品）潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。調(diào)查和糾正/預(yù)防措施是否有書面記錄，并持續(xù)跟進(jìn)？第二章 無菌原料藥 序號(hào)條款檢查關(guān)注點(diǎn)1）廠房第四十六條（正文）（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。第二百六十七條　應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，并及時(shí)、有效地完成整改?！　』仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報(bào)告。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。第二百三十四條（正文）持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一）每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；（三）檢驗(yàn)方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八）檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。1. 是否有工藝變更的管理程序？對(duì)化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵變更如何評(píng)估？2. 工藝變更的依據(jù)是否充分，有無小試等數(shù)據(jù)支持？是否對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)？3. 對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝是否進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究和驗(yàn)證？原分析方法對(duì)變更后產(chǎn)品測試的適用性是否得到評(píng)估？4. 變更前后是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行全面對(duì)比研究？如雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量）、物理性質(zhì)、穩(wěn)定性等。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第四十一條（附錄2：原料藥）應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十條（附錄2：原料藥）按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。 是否建立標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪?guī)程？是否規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)品的貯存和使用條件？是否建立標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌方邮?、使用記錄？?duì)于開啟后的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品如何管理？ 企業(yè)自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥欠衲芩菰吹椒ǘ?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?？制備?biāo)準(zhǔn)品是否有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序？ 是否存在重復(fù)使用標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品溶液情況？如確需重復(fù)使用，則要驗(yàn)證其存放期的合理性。1. 是否建立超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程，如對(duì)數(shù)據(jù)的分析、問題的評(píng)估、整改措施的分派和結(jié)論、重新抽樣和復(fù)驗(yàn)等？2. 任何超標(biāo)是否都進(jìn)行了調(diào)查，即使已根據(jù)結(jié)果判定不合格？超標(biāo)調(diào)查記錄是否延伸到相關(guān)批次（如使用了相同試劑或儀器）？超標(biāo)調(diào)查是否有報(bào)告及相關(guān)記錄并存檔保存？是否定期對(duì)超標(biāo)調(diào)查進(jìn)行回顧？標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品管理第二百二十七條（正文）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；（二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件；（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。13. 是否有原料藥留樣的管理程序？內(nèi)容至少包括：1）留樣代表性2）留樣是否模擬成品包