【正文】 一些較復雜生產設備如三合一設備如何清洗驗證？設備上使用的冷卻系統(tǒng)的冷卻劑等是否存在對產品造成污染的可能？檢查設備是否使用食品級潤滑油進行確認？3. 生產工藝參數(shù)的設備是否在確認的參數(shù)范圍內使用（對照批記錄和確認文件），設備與生產工藝是否匹配？現(xiàn)場標識應與生產一致，填寫內容齊全。5. 純化水系統(tǒng)、潔凈區(qū)的生產設備和相應輸送管道設計、閥門等是否存在死角和盲管？清洗、消毒、過濾器、紫外燈等管理是否合理？6. 是否有設備的清潔維護程序（重點如反應釜視孔鏡、離心機轉股底部、烘筒內真空管道、濾袋是否有破損等）？ 7. 對外連通的設備是否安裝單向閥或止回閥，或采用其他放倒吸方法？如精烘包離心機的排水管?！　∥锪虾彤a品的處理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。第一百零八條（正文）物料和產品應當根據(jù)其性質有序分批貯存和周轉，發(fā)放及發(fā)運應當符合先進先出和近效期先出的原則。應當有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十四條（附錄2：原料藥）大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當?shù)臉俗R。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。免檢應當說明理由并有正式記錄。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。第十九條（附錄2：原料藥）必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應當根據(jù)情況重新評估物料的質量，確定其適用性。5. 是否有物料、產品標示標簽管理控制規(guī)定？如何領用和發(fā)放。7. 倉庫現(xiàn)場如何接受物料？合格供應商清單，物料接收記錄內容確認：物料名稱、企業(yè)內部代碼和批號、接收日期、供應商或生產商名稱和批號、接收總數(shù)量和包裝容器數(shù)量、外觀等。（二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產品質量有不利影響。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。1. 回收溶劑的操作過程是否在注冊資料中獲得批準？是否有相應的操作程序來支持，回收溶劑來源的可追溯性如何？2. 回收溶劑質量標準能否和生產工藝要求相匹配？重點關注雜質控制，雜質是否有富集，分析方法（尤對雜質方法）是否有效？3. 是否制定回收方法的操作規(guī)程？回收過程應避免交叉污染。5. 精制步驟回收溶劑是否有相應的驗證，必要時做穩(wěn)定性試驗？5）確認與驗證第二十條（附錄2：原料藥）應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。第二十二條（附錄2：原料藥） 驗證的方式：（一）原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。（二）如沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。（三）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次，包括不合格批次。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。與質量無關的參數(shù)（如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。第一百三十九條（正文）企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。生產工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。8. 工藝規(guī)程和操作規(guī)程的主要參數(shù)設定是否與驗證報告結果的一致？產品的注冊批件、驗證文件、工藝規(guī)程、操作規(guī)程的是否一致？關鍵參數(shù)確定是否有合理解釋以及是否與實際生產控制能力相匹配？9. 驗證后日常如何有效監(jiān)控（包括趨勢分析）以確保工藝穩(wěn)定？清潔驗證第一百四十三條（正文）清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。第八條（附錄2：原料藥）使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的，應當說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應當有明確規(guī)定并說明理由。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。專用生產設備且產品質量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（五）應當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產中操作規(guī)程的有效性。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。第一百四十七條（正文）應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。第一百四十八條（正文）確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。2. 多功能車間設備清洗驗證如何實施？評估是否包括：多功能產品清單是否齊全；新增新產品是否經(jīng)過再評估等？3. 清洗驗證是否包括以下要點？：1） 清洗程序操作具體化、可操作性、可重復性。3） 使用的清潔劑和消毒劑殘留評估；取樣點方法和位置選擇合理評估、最差情況清洗評估（worst case ，應用風險分析的思路）。5） 清洗驗證結論和日常清洗管理，包括確認和日常監(jiān)控。7） 清洗溶劑的殘留對下一批次的生產是否有負面影響。第二十五條（附錄2：原料藥）企業(yè)應當根據(jù)生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定合理的物料質量標準。第一百五十條（正文）文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。　第一百五十三條（正文）文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規(guī)程管理，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄?！　∈褂秒娮訑?shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應當由他人獨立進行復核。1. 企業(yè)的文件體系如何有效控制？批生產記錄和批檢驗記錄如何控制以及保存期限？2. 現(xiàn)場工藝規(guī)程、批記錄和批準的工藝文件是否保持一致？應規(guī)定批記錄的受控管理、保存期限至有效期后二年。使用敞口設備或打開設備操作時，應當有避免污染的措施。（二）標有名稱和代碼的原料和中間產品的完整清單。如果投料量不固定，應當注明每種批量或產率的計算方法。（四）生產地點、主要設備（型號及材質等）。第二十八條（附錄2：原料藥）生產操作：（一）原料應當在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。（二）如將物料分裝后用于生產的，應當使用適當?shù)姆盅b容器。（三）關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。（四）應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。發(fā)生偏差時，應當作記錄并進行評價。（六）需進一步加工的中間產品應當在適宜的條件下存放，確保其適用性。前期生產的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。在調整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。（四）應當按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。（二）應當采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。（三）同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。第一百八十五條（正文）應當建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。（二）間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。（三）原料藥精制后的操作，應當特別注意防止污染。容器不得因與產品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。（三）應當按照操作規(guī)程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。1. 現(xiàn)場記錄和工藝規(guī)程規(guī)定是否一致？，關鍵控制點如何操作并有效控制？現(xiàn)場記錄填寫是否及時正確？2. 生產區(qū)是否對人流、物料、現(xiàn)場物料、標識等進行有效管理？3. 如何實施投料量管理？固定投料量或非固定投料量。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間產品分數(shù)次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。（三）擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。（五）混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。（七）物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（九）混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產品的生產日期確定。不合格物料的最終處理情況應當有記錄。（二）多數(shù)批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產工藝中。（四）經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續(xù)操作，不屬于返工?？刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預期結果。常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應當采用其他的方法。直接接觸原料藥的壓縮空氣應該進行水份、油殘留、塵埃顆粒和微生物的檢測。4. 微粉設備的清洗方法是否經(jīng)過驗證？8）質量控制第二百一十七條（正文）質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規(guī)模相適應。第二百一十九條（正文）質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應當保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠；（四）檢驗應當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規(guī)程的內容應當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致；（五）檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核，確保結果與記錄一致。（七）所有中間控制（包括生產人員所進行的中間控制），均應當按照經(jīng)質量管理部門批準的方法進行，檢驗應當有記錄；（八）應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質量檢查；（九）必要時應當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。動物應當有標識，并應當保存使用的歷史記錄。用于產品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。（四）物料的留樣：1. 制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；物料的留樣應當按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。1. 是否配備與其職能相適應的人員與足夠的實驗設施？質量控制負責人及檢驗人員的實際能力，查培訓、考核、記錄及實際開展檢驗的管理和操作的能力。4. 是否有物料、中間體、成品的質量標準?制定的依據(jù)是否充分？5. 每批檢驗是否有記錄？記錄內容是否真實、完整、規(guī)范，符合本規(guī)范要求？所有記錄是否經(jīng)第二人的復核以保證計算公式及結果正確。方法的確認：對不需要進行驗證的檢驗方法，必須經(jīng)確認后才能使用，如首次在該實驗室使用法定方法（如藥典收載的方法）、藥典等法定標準修改時的確認。7）培養(yǎng)基質的釋放記錄是否至少包括但不限于以下內容：? 實驗起止時間；? 標準菌種的使用情況，如菌種名稱、稀釋的濃度等；? 本次實驗涉及的被檢查培養(yǎng)基的名稱；? 對照培養(yǎng)基的名稱及批號；? 計數(shù)培養(yǎng)基質量檢查的結果，如回收率數(shù)據(jù)等；? 控制菌檢查用培養(yǎng)基質量檢查的結果，如標準菌種的生長情況等；? 環(huán)境監(jiān)控用培養(yǎng)基質量檢查的結果，如菌落生長數(shù)量等；? 檢驗人員、校對人員和審核人員的簽署？8）標準貯備菌種的管理情況如何？? 實驗室采用何種方式進行標準貯備菌種的保藏？通常可選擇的方法有定期斜面移植保藏法、液體石蠟保藏法、甘油低溫冷凍保藏法等。? 實際保藏的菌種是否能滿足被檢查品種開展微生物檢驗的需要？? 檢定菌所選用的包裝是否符合相應保藏方法的要求，標簽內容是否符合GMP條款的規(guī)定？? 菌種管理記錄是否至少包括但不限于以下內容： 菌種采購的信息，包括采購菌種的機構、采購菌種的編號和代數(shù)、購入的日期和數(shù)量等；菌種確認的信息，包括對購入菌種開展鏡檢和必要生化鑒定的內容；菌種傳代的信息，包括傳代的日期、數(shù)量和操作人員等；菌種使用的信息，包括領用人員簽署、領用數(shù)量、用途、保管人簽署等；菌種銷毀的信息，包括銷毀日期、銷毀數(shù)量、銷毀人簽署等。任何檢驗結果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄。標化的過程和結果應當有相應的記錄。雜質研究第三十九條（附錄2：原料藥）原料藥質量標準應當包括對雜質的控制（如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況，注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。