【正文】 器設(shè)備信息，如滅菌器、培養(yǎng)箱、天平、集菌儀等的型號、設(shè)備編號等；? 樣品的前處理信息，如取樣量、稀釋濃度、稀釋劑名稱和數(shù)量、供試液制備方法等；? 檢查結(jié)果信息，如菌落計數(shù)的結(jié)果、控制菌檢查的結(jié)果、無菌檢查的逐日培養(yǎng)觀察結(jié)果、陽性對照的結(jié)果等；? 環(huán)境監(jiān)控的信息，如開展何種方式的監(jiān)控，監(jiān)控的數(shù)據(jù)等；? 結(jié)論；? 檢驗人員、校對人員和審核人員的簽署？6）是否有實驗室培養(yǎng)基的管理控制的規(guī)程？ 培養(yǎng)基質(zhì)量控制規(guī)程是否至少包括但不限于以下內(nèi)容：? 需開展質(zhì)量控制的培養(yǎng)基清單；? 與質(zhì)量控制有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)菌種清單；? 各種培養(yǎng)基的配制、使用方法以及相應(yīng)的滅菌程序；? 計數(shù)檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評價指標(biāo)；? 控制菌檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評價指標(biāo)；? 環(huán)境監(jiān)控用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評價指標(biāo)；? 培養(yǎng)基的領(lǐng)用和釋放記錄? 計數(shù)檢查和控制菌檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制方法和評價指標(biāo)與中國藥典相關(guān)規(guī)定的符合性。2. 取樣、檢測、批準(zhǔn)或拒絕物料以及檢驗數(shù)據(jù)的記錄與保存是否按SOP執(zhí)行？3. 是否有委托檢驗的質(zhì)量協(xié)議及備案？如查連續(xù)20批或全部（不足20批）得實際委托檢驗情況。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；2. 物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3. 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。第二百二十五條（正文）企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對；（六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：1. 產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；2. 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程；3. 檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；4. 檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；5. 檢驗所用動物的相關(guān)信息；6. 檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；7. 檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；8. 檢驗日期；9. 檢驗人員的簽名和日期；10. 檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。第二百二十條（正文）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)第二百二十一條（正文）質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2. 取樣操作規(guī)程和記錄；3. 檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?. 檢驗報告或證書；5. 必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6. 必要的檢驗方法驗證報告和記錄；7. 儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。確保壓縮空氣不會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。1. 企業(yè)是否選合理的指標(biāo)進(jìn)行對混合操作進(jìn)行驗證，如單批中水分等差異較大的指標(biāo)來評估混合是否均勻？物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其驗證是否包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測？2. 企業(yè)是否嚴(yán)格遵守“不將不合格批次與其它合格批次混合”？混合批的定義是否同規(guī)范的規(guī)定一致？3. 用于混合的每批產(chǎn)品是否均是按照相同規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)的同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？4. 混合的批記錄是否能夠追溯到參與混合的每個單獨批次？5. 檢查混合記錄，查看混合過程的記錄是否完整？混合后的批次是否經(jīng)過檢測合格后才放行？6. 是否對最終混合的批次進(jìn)行了穩(wěn)定性考察？穩(wěn)定性考察的結(jié)果是否理想？7. 混合批次的有效期是否根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定？返工與重新加工第三十五條（附錄2：原料藥） 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（四）應(yīng)當(dāng)對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。第三十四條（附錄2：原料藥）原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。第三十三條（附錄2：原料藥）污染的控制：（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧?，防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十條（附錄2：原料藥）病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。反應(yīng)終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的，則不適用時限控制。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識并標(biāo)明以下內(nèi)容：；；；，標(biāo)明復(fù)驗或重新評估日期。（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：；；，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（如適用）；；，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。3. 原料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與注冊標(biāo)準(zhǔn)相一致？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作程序等關(guān)鍵文件的制訂如何有效控制？4. 文件控制的有效執(zhí)行情況，尤其是在工作現(xiàn)場使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程和操作規(guī)程等；生產(chǎn)現(xiàn)場批記錄、分析檢驗記錄填寫是否正確、及時，包括復(fù)核的有效性？5. 電子文件及記錄如何管理？7）生產(chǎn)管理第七條（附錄2：原料藥）生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外?！〉谝话倭龡l（正文）如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。第二十六條（附錄2：原料藥）中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6） 清洗程序和分析方法變更和再驗證管理。2） 清潔驗證方案是否經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。第二十四條（附錄2：原料藥）清潔驗證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。第十條（附錄2：原料藥）設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。1. 企業(yè)是否有年度驗證總計劃，包括產(chǎn)品驗證、設(shè)備驗證，再驗證等要求？2. 是否有設(shè)備設(shè)施確認(rèn)和驗證的程序，主要包括相關(guān)模板和驗證文件（方案和報告）？是否有確認(rèn)和驗證基本文件：如DQ、IQ、OQ、PQ ？3. 原料藥驗證是否包括了對原料藥質(zhì)量有重要影響的所有關(guān)鍵操作？驗證方式的選擇是否按照第二十二條（附錄2：原料藥）的要求？驗證計劃是否按照第二十三條（附錄2：原料藥）的要求制定？4. 驗證實施前儀表是否已校驗，相關(guān)人員已培訓(xùn)？5. 驗證參數(shù)范圍是否與日常使用范圍相匹配？計量儀表校驗精度、范圍是否與生產(chǎn)工藝要求的精度、范圍相匹配？確認(rèn)和驗證中偏差是否有效得到處理？6. 水系統(tǒng)、壓縮空氣、HVAC系統(tǒng)等公共系統(tǒng)驗證和再驗證周期如何規(guī)定？7. 純化水、純蒸汽系統(tǒng)等設(shè)備、管道材質(zhì)、焊接、鈍化、試壓是否進(jìn)行確認(rèn)。（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十三條（附錄2：原料藥） 驗證計劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。該驗證方法適用于下列情況：；；，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；。第二十一條（附錄2：原料藥）驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。重點關(guān)注雜質(zhì)累積和交叉污染情況。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6. 倉庫布局和空間是否與生產(chǎn)能力相匹配性？不同性質(zhì)的物料分庫管理；不合格區(qū)、退貨品庫管理（物理隔離情況）。第十八條（附錄2：原料藥） 可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識，并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。第十六條（附錄2：原料藥） 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。第十三條（附錄2：原料藥）采用非專用槽車運送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第一百零四條（正文）物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。4. 是否有設(shè)備日志來記錄該設(shè)備的使用情況？生產(chǎn)時間和設(shè)備日志記錄是否一致。第九十條（正文）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。特殊產(chǎn)品的產(chǎn)塵操作間是否保持相對負(fù)壓或者采取專門的捕塵設(shè)施？是否對負(fù)壓進(jìn)行有效監(jiān)控，是否有壓差監(jiān)控裝置和監(jiān)測數(shù)據(jù)？9. 當(dāng)生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時，是否在生產(chǎn)區(qū)和周圍低級別區(qū)域間設(shè)置負(fù)壓緩沖間，以防止污染周界？10. 在生產(chǎn)上述特殊產(chǎn)品時，排風(fēng)、廢水、物料進(jìn)出等的去污染處理采用何種方式？是否經(jīng)過確認(rèn)？是否在采取去污染措施后，檢測排風(fēng)系統(tǒng)周圍進(jìn)行監(jiān)測？檢測范圍是否包括下風(fēng)向和排風(fēng)口？11. 倉庫是否有單獨的物料取樣區(qū)，有一定的捕塵設(shè)施？12. 合成車間的暫存間是否有足夠的空間用于存放中間產(chǎn)品、物料等并按批堆放管理？ 13. 多功能合成區(qū)布局，加料、離心等敞開操作過程中粉塵和異物等如何有效控制交叉污染風(fēng)險？14. 實驗室關(guān)鍵房間（分析天平室、LC、IR等）溫濕度控制情況，能否避免影響分析準(zhǔn)確性；留樣和穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)品儲存區(qū)等是否具有報警裝置？3）設(shè)備第六條（附錄2：原料藥）設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。 取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。第四十六條（正文）為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。2）廠房與設(shè)施第三條（附錄2：原料藥）非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。第一章 非無菌原料藥 序號條款檢查關(guān)注點1）機 構(gòu)與人員第十六條（正文）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)，并有組織機構(gòu)圖。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。特殊崗位：如取樣崗位、QC崗位等有無資格認(rèn)定文件和實際操作能力證明材料。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第六十二條（正文）通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。1. 廠房設(shè)施圖是否與生產(chǎn)工藝相匹配？2. 根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點和相關(guān)注冊的要求，非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作是否設(shè)置合理的潔凈級別？3. 凈化系統(tǒng)過濾器配置級別要求；是否有檢漏測試原始記錄；溫濕度、壓差、塵埃粒子、微生物控制是否與生產(chǎn)產(chǎn)品特點及房間級別相適應(yīng)？高效過濾器級別要求；是否有DOP測試原始記錄；溫濕度、壓差、塵埃粒子、微生物是否與生產(chǎn)產(chǎn)品及房間級別相適應(yīng)？4. 潔凈區(qū)壓差分布圖和風(fēng)管布置圖是否合理？重點產(chǎn)塵操作間回風(fēng)口、排風(fēng)口如何控制？5. HVAC系統(tǒng)，水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等輔助系統(tǒng)是否與相應(yīng)產(chǎn)品生產(chǎn)要求相適應(yīng)？ 6. 氣鎖間設(shè)計是否符合條款要求？潔凈區(qū)壓差控制情況、潔凈區(qū)與非潔區(qū)之間設(shè)置的氣鎖間是否有連鎖裝置控制，連鎖裝置是否進(jìn)行了確認(rèn)？7. 查看企業(yè)提供的產(chǎn)品毒理性質(zhì)分類或研究的文獻(xiàn)，判斷所審計的產(chǎn)品是否屬于特殊性質(zhì)的藥品范圍？8. 檢查這些特殊品種是否有專用的設(shè)施設(shè)備和適當(dāng)?shù)母綦x，有沒有跨類別交叉使用？檢查這些特殊品種設(shè)施設(shè)備空氣排放是否安裝了凈化裝置防止污染周界。第八十六條（正文）用于藥品