【正文】 3/1/2023 129 生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理（ 2） ? ４．生產(chǎn)操作開(kāi)始前，操作人員必須對(duì)工藝衛(wèi)生、設(shè)備狀況等進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)容有： 。 ２．各工序領(lǐng)取原輔料、中間產(chǎn)品、包裝材料，記錄登并辦理交接手續(xù)。 ６．包裝工序調(diào)換品種時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理。 ５．凡直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清洗或清理。 ３．設(shè)備內(nèi)外無(wú)生產(chǎn)遺留的藥品，無(wú)油垢。 清場(chǎng)內(nèi)容及要求 １．地面無(wú)積灰，無(wú)結(jié)垢，門(mén)窗，室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開(kāi)關(guān)箱外殼無(wú)積塵、室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品（包括物料、文件和記錄）。 生產(chǎn)操作 ② 包括： ? ４．復(fù)核生產(chǎn)記錄的注意事項(xiàng)： ? （１）必須按每批崗位操作記錄串聯(lián)復(fù)核； ? （２）必須將記錄內(nèi)容與生產(chǎn)工藝規(guī)程，崗位操作規(guī)程對(duì)照復(fù)核； ? （３）上下工序及成品記錄中的數(shù)量、質(zhì)量、批號(hào)、容器號(hào)必須一致、正確； ? （４）對(duì)生產(chǎn)記錄中不符合要求的填寫(xiě)方法，必須由填寫(xiě)人更正并簽字； ? （５）若發(fā)現(xiàn)異常情況必須查明原因，作出合理的說(shuō)明，并作詳細(xì)記錄，經(jīng)辦人 ,復(fù)核人要簽字。成品發(fā)放前，廠質(zhì)量管理部門(mén)審核批生產(chǎn)記錄并簽字。 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 3/1/2023 125 ④ 批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)與審核內(nèi)容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫(xiě)，崗位負(fù)責(zé)人，崗位工藝員審核并簽字。 加蓋批號(hào)的最小包裝、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)貼處 ） 批包裝指令 批監(jiān)控記錄 領(lǐng)料單 批指令 批審核放行單 封面 ② 批記錄應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程等內(nèi)容涉及并編號(hào)，應(yīng)能體現(xiàn)出產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 ? 批號(hào)的編制： 每批的藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。 3/1/2023 122 ? 批號(hào)：批號(hào)定義：用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。 ② 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 3/1/2023 120 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件 ? 生產(chǎn)技術(shù)管理（示例） ? 生產(chǎn)過(guò)程管理 （示例） ? 生產(chǎn)指令的管理 ? 批號(hào)的管理（示例） ? 車(chē)間物料的管理 ? 中間（轉(zhuǎn)）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場(chǎng)管理（示例） ? 生產(chǎn)偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產(chǎn)偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 3/1/2023 121 定義： 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中生產(chǎn)管理共 34條。 ? 4．任何文件修訂或變更，必須詳細(xì)記錄，以便追蹤檢查。 ? 2．一般情況下，生產(chǎn)工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程每二年修訂一次。 ? 4．完成《文件修訂記錄表》。 ? 2. 同意：由原文件批準(zhǔn)人評(píng)價(jià)變更文件的必要性與．可能性，若同意，則可啟動(dòng)文件 ? 修訂程序。 ? 不牽連性：盡量避免文件互相牽連。 5. 追蹤性：可反映文件變更的各個(gè)過(guò)程。文件標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì)。 2. 可操作性：適合企業(yè)的實(shí)際情況，企業(yè)經(jīng)過(guò)努力可以達(dá)到的。 ? 7．歸檔 （ 1） 按檔案管理規(guī)定歸檔。 （ 2）新文件執(zhí)行前應(yīng)先進(jìn)行培訓(xùn)、學(xué)習(xí)。 （ 3）按需要份數(shù)印制。 ? 5．印制 ? （ 1）標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)文件建議按 來(lái)打印，也可以企業(yè)自訂統(tǒng)一打印格式。 ? （ 2）批準(zhǔn)人對(duì)文件的內(nèi)容、編碼、格式、編訂程序等進(jìn)行復(fù)審時(shí)，應(yīng)對(duì)該文件與其他相關(guān)文件的統(tǒng)一性、各部門(mén)之間的協(xié)調(diào)、 先進(jìn)性、合理性及可 ? 操作性等進(jìn)行把關(guān)。 ? （ 2）審核人負(fù)責(zé)對(duì)文件的內(nèi)容、編碼、格式、制定程序等進(jìn)行審核，必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人會(huì)審。 ? （ 2） 會(huì)稿：根據(jù)會(huì)稿人員意見(jiàn)進(jìn)行修改。 ? （ 3）進(jìn)行文件編碼及登記。 ? 1．命題及編碼 ? （ 1）任何人均可以提出制定（或修訂）文件的建議，并給予文件題目。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)將來(lái)的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。 ? 5．穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動(dòng)。 ? 3．可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，必須考慮到可隨時(shí)查詢(xún)文件的演變歷史。 ? 一、編碼原則 ? 1．系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類(lèi)和編碼，最好是按照文件系統(tǒng)來(lái)建立編碼系統(tǒng)。 ? 8．文件系統(tǒng)系指貫穿藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理全過(guò)程，連貫有序的系統(tǒng)文件。 ? 6．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是一種經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 ? 4．管理標(biāo)準(zhǔn)系指為了行使管理職能而使管理過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化而制訂的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法等書(shū)面要求。 ? 2．標(biāo)準(zhǔn)系指生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理過(guò)程中預(yù)先制定的書(shū)面要求。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中文件共 3條。實(shí)施過(guò)程做好記錄，記錄歸入相關(guān)批生產(chǎn)記錄。 3實(shí)施過(guò)程：清潔申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后生效，實(shí)施時(shí)必須按批準(zhǔn)的清潔方法清潔。 3/1/2023 107 特殊清潔管理： 1實(shí)施特殊清潔的條件：管道泄漏、混藥及環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)控不合格等。 ⑤ 每次空氣消毒應(yīng)進(jìn)行記錄 3/1/2023 106 衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 1生產(chǎn)人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 待清潔 紅色 ② 清潔中 黃色 ③ 已清潔 綠色 2 監(jiān)控人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 清場(chǎng)合格證 綠色 3衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記內(nèi)容 ① 待清潔、清潔中、已清潔：可沒(méi)有填寫(xiě)內(nèi)容，也可根據(jù)企業(yè)情況自行確定。 ④ 按規(guī)定的消毒周期進(jìn)行空氣消毒。 消毒劑氣體熏蒸消毒消毒條件：不同種類(lèi)消毒劑在不同房間的使用量、熏蒸時(shí)間、換氣時(shí)間等。 臭氧消毒消毒條件：臭氧濃度、消毒時(shí)間等。 ② 通過(guò)空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證確定消毒條件及消毒周期。 乳酸 1～ ml與等量石炭酸合用，每 m3熏蒸后，密閉 12 h以上。 ② 消毒劑氣體熏蒸消毒： ② 全部的工作服應(yīng)制訂更換期限。 ⑥ 在潔凈級(jí)別相同區(qū)域內(nèi)保存，在有效期內(nèi)發(fā)放使用，過(guò)期需重新消毒或清洗。并做好相應(yīng)記錄。 不得使用不同設(shè)備同時(shí)清洗。 不得使用同一臺(tái)設(shè)備。不同工作服在相應(yīng)的洗滌場(chǎng)所洗滌。 3/1/2023 102 工作服的清洗、保管、發(fā)放： ① 應(yīng)制訂相應(yīng)的工作服清潔規(guī)程，寫(xiě)明清洗地點(diǎn)、清洗設(shè)備、 1次洗滌件數(shù)、洗滌劑的名稱(chēng)、使用量、清洗頻次、有效期及要求單獨(dú)清洗的崗位等。 ② 耐腐蝕，對(duì)洗滌和消毒處理有耐久性。鞋清洗間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)一些時(shí)間。 ③ 服裝區(qū)域顏色式樣分明，易于識(shí)別并有個(gè)人編號(hào)。 3/1/2023 101 工作服管理： 1一般生產(chǎn)區(qū)工作服（衣、帽、鞋）的要求： ① 發(fā)塵量小不產(chǎn)生纖維脫落，不起球，不易產(chǎn)生靜電，不附著粒子。 ② 消毒劑應(yīng)交替使用，防止耐受菌株的產(chǎn)生。 ⑥ %過(guò)氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。 ④ %～ %杜滅芬（消毒寧）溶液：用于消毒皮膚，沖洗傷口及橡皮、塑料、棉織品的消毒。 ② %洗必泰溶于 70%乙醇，再加入 2%甘油：用于洗手用消毒。 ② 進(jìn)行時(shí)需由專(zhuān)人進(jìn)行凈化指導(dǎo)，進(jìn)行后受人監(jiān)督。 ③ 嚴(yán)格按人員凈化程序進(jìn)行凈化。每周洗 12次頭。 ④ 工作時(shí)將手洗干凈。 ② 保持個(gè)人清潔衛(wèi)生，勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣、勤洗澡。 管道進(jìn)行涂色，并標(biāo)明內(nèi)容物和流向。 設(shè)備盡可能安裝為可移動(dòng)式，不能移動(dòng)的設(shè)備在安裝時(shí)要考慮便于就地清潔。 設(shè)備使用的潤(rùn)滑劑或冷卻劑不得與藥品、容器、內(nèi)包裝材料等接觸，應(yīng)將潤(rùn)滑的部位盡可能與設(shè)備和產(chǎn)品接觸的開(kāi)口處或接觸面分隔開(kāi)。 設(shè)備表面與物料接觸不得發(fā)生反應(yīng)，不得釋放物質(zhì)或吸附物料。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 患有傳染病、皮膚病患者和體表有傷口的人員不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)，應(yīng)暫時(shí)離崗。 潔凈區(qū)人員盡量減少不必要的動(dòng)作和交談。 生產(chǎn)人員不得裸手直接接觸藥品， 100級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)操作人員不得裸手操作，并定時(shí)消毒。 不按規(guī)定進(jìn)行凈化的人員、物品禁止進(jìn)入潔凈區(qū)。僅限于本區(qū)生產(chǎn)人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。 3/1/2023 96 ② 生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生： 運(yùn)入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。并詳細(xì)記錄時(shí)間、物料、品名、數(shù)量、運(yùn)入人。 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料包括：原輔料、內(nèi)包裝材料。 設(shè)備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質(zhì)脫落，不滲漏。 設(shè)備周?chē)鸁o(wú)油污、污水、油垢、雜物。 設(shè)備清潔，無(wú)跑、冒、滴、漏現(xiàn)象。 機(jī)械、設(shè)備、管道按規(guī)程清潔。 生產(chǎn)完畢，必須清場(chǎng)合格，方可進(jìn)行下批生產(chǎn)。 隨時(shí)生產(chǎn)廢棄物，保持生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)整潔。 生產(chǎn)中使用的容器具應(yīng)清潔，使用完畢及時(shí)按相應(yīng)的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部的存放與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料和雜物。 整齊的碼放在指定地點(diǎn)，必須放在地架上。 包裝完好、清潔 ⑦ 潔凈區(qū)的空調(diào)宜連續(xù)運(yùn)行，生產(chǎn)間歇空調(diào)做值班運(yùn)行。 3/1/2023 92 ⑤ 定期按相應(yīng)的潔凈級(jí)別要求監(jiān)控潔凈區(qū)環(huán)境。 擦拭不同部位：直接接觸藥品容器具及設(shè)備內(nèi)表面；天花板、墻面；地面的抹布應(yīng)易于分辨。 要專(zhuān)區(qū)使用，不同潔凈級(jí)別的區(qū)域不得混用。不得使用木質(zhì)材料。 ④ 清潔區(qū)的潔具 ③ 工作時(shí)門(mén)必須關(guān)閉，減少出入次數(shù)。工房?jī)?nèi)部的擺放潔具。 ⑧ 應(yīng)有相應(yīng)的潔具間。 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ④ 生產(chǎn)中的廢棄物及時(shí)處理。 ③ 不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物。 ② 地面平整清潔，無(wú)積水雜物。 ⑦ 廠區(qū)內(nèi)施工要與生產(chǎn)區(qū)有有效隔離，并有明顯標(biāo)志。要定期消毒。由專(zhuān)人管理、清除、清潔消毒。 ④ 廠區(qū)物品定置、定量管理并做好標(biāo)記。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開(kāi)。 ② 由操作人員進(jìn)行生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的清潔。 2核心：采取一切有效措施防止交叉污染和微生物的污染。 ③ 與藥品相接觸的設(shè)備必須詳細(xì)寫(xiě)。 3/1/2023 86 清潔規(guī)程： ① 對(duì)廠房、設(shè)備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 2 衛(wèi)生管理制度： ① 對(duì)廠區(qū)、生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境、工藝、人員以及潔凈服、消毒劑等均需要制定衛(wèi)生管理制度。 ? 在藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中衛(wèi)生共 21條，生物制品 6條。到期限前一個(gè)月的物料應(yīng)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)；復(fù)驗(yàn)符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合規(guī)定，則應(yīng)報(bào)廢后銷(xiāo)毀。 ? （ 3）對(duì)貴細(xì)中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強(qiáng)巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。中藥材可參考“中藥材儲(chǔ)存安全水份范圍”來(lái)控制庫(kù)存中藥材的水份。 ? （ 4）倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)設(shè)置防火、防盜、防水淹設(shè)施，宜采用防爆燈。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉(cāng)庫(kù)門(mén)口應(yīng)設(shè)防蟲(chóng)燈； ? （ 2）窗戶(hù)、排風(fēng)扇應(yīng)裝鐵紗網(wǎng)，預(yù)防小動(dòng)物爬（飛）入庫(kù)。 3. 陰涼庫(kù)主要依靠調(diào)節(jié)制冷設(shè)施或空調(diào)設(shè)施的開(kāi)、停來(lái)調(diào)節(jié)溫濕度。 ? （ 2）溫濕度監(jiān)控及調(diào)節(jié)措施 ? 1. 每天兩次記錄庫(kù)房溫濕度。 2. 陰涼庫(kù)：制冷機(jī)組或空調(diào)機(jī)、空調(diào)柜。 （ 6）更換包裝標(biāo)志：白色，其中印有 “換包裝 ”的字樣。 （ 4）待銷(xiāo)毀物料標(biāo)志：藍(lán)色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷(xiāo)毀”字樣。 （ 2）檢驗(yàn)合格物料標(biāo)志：綠色，其中印有“合格”字樣。 倉(cāng)庫(kù)內(nèi)所有計(jì)量器具均應(yīng)貼有計(jì)量檢定《合格證》，并標(biāo)明有效日期。 （供應(yīng)商審計(jì)將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 3/1/2023 80 ? 舉例： 狀態(tài)標(biāo)志 1. 各種在庫(kù)物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志及貨位卡。 退庫(kù)成品經(jīng)確認(rèn)為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫(kù)放在退貨區(qū)。之后放回貨位并記錄。 3/1/2023 79 退庫(kù)： 退庫(kù)的原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材需核對(duì)品名、批號(hào)、數(shù)量，應(yīng)正確。 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)計(jì)數(shù)發(fā)放。無(wú)與生產(chǎn)潔凈級(jí)別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 ⑤ 按領(lǐng)用量發(fā)放。 ③ 發(fā)放時(shí)應(yīng)先進(jìn)先出。待驗(yàn)、不合格、退貨物品嚴(yán)禁發(fā)放。 ⑦ 鮮活藥材應(yīng)在低溫冷庫(kù)存放等。 ⑤ 毒性物料、貴細(xì)藥材應(yīng)單獨(dú)專(zhuān)庫(kù)或?qū)９翊娣拧? ③