【正文】 ：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。 3/1/2023 86 清潔規(guī)程： ① 對(duì)廠房、設(shè)備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開(kāi)。 ⑦ 廠區(qū)內(nèi)施工要與生產(chǎn)區(qū)有有效隔離，并有明顯標(biāo)志。 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ④ 清潔區(qū)的潔具 整齊的碼放在指定地點(diǎn)，必須放在地架上。 生產(chǎn)完畢，必須清場(chǎng)合格，方可進(jìn)行下批生產(chǎn)。 設(shè)備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質(zhì)脫落，不滲漏。 運(yùn)入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。 不按規(guī)定進(jìn)行凈化的人員、物品禁止進(jìn)入潔凈區(qū)。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 管道進(jìn)行涂色，并標(biāo)明內(nèi)容物和流向。 ③ 嚴(yán)格按人員凈化程序進(jìn)行凈化。 ⑥ %過(guò)氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。鞋清洗間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)一些時(shí)間。 不得使用同一臺(tái)設(shè)備。 ② 全部的工作服應(yīng)制訂更換期限。 乳酸 1～ ml與等量石炭酸合用，每 m3熏蒸后，密閉 12 h以上。 ④ 按規(guī)定的消毒周期進(jìn)行空氣消毒。實(shí)施過(guò)程做好記錄，記錄歸入相關(guān)批生產(chǎn)記錄。 ? 6．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是一種經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 ? 5．穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動(dòng)。 ? （ 2） 會(huì)稿：根據(jù)會(huì)稿人員意見(jiàn)進(jìn)行修改。 （ 3）按需要份數(shù)印制。文件標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì)。 ? 4．完成《文件修訂記錄表》。 3/1/2023 120 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件 ? 生產(chǎn)技術(shù)管理（示例） ? 生產(chǎn)過(guò)程管理 （示例） ? 生產(chǎn)指令的管理 ? 批號(hào)的管理（示例） ? 車間物料的管理 ? 中間（轉(zhuǎn)）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場(chǎng)管理（示例） ? 生產(chǎn)偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產(chǎn)偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 3/1/2023 121 定義： 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 批指令 加蓋批號(hào)的最小包裝、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)貼處 ） ② 包括： ５．凡直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清洗或清理。 3/1/2023 129 生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理（ 2） ? ４．生產(chǎn)操作開(kāi)始前，操作人員必須對(duì)工藝衛(wèi)生、設(shè)備狀況等進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)容有： 。 ３．設(shè)備內(nèi)外無(wú)生產(chǎn)遺留的藥品，無(wú)油垢。 ? ４．復(fù)核生產(chǎn)記錄的注意事項(xiàng)： ? （１）必須按每批崗位操作記錄串聯(lián)復(fù)核； ? （２）必須將記錄內(nèi)容與生產(chǎn)工藝規(guī)程，崗位操作規(guī)程對(duì)照復(fù)核； ? （３）上下工序及成品記錄中的數(shù)量、質(zhì)量、批號(hào)、容器號(hào)必須一致、正確； ? （４）對(duì)生產(chǎn)記錄中不符合要求的填寫方法，必須由填寫人更正并簽字； ? （５）若發(fā)現(xiàn)異常情況必須查明原因，作出合理的說(shuō)明，并作詳細(xì)記錄，經(jīng)辦人 ,復(fù)核人要簽字。 批包裝指令 批審核放行單 ? 批號(hào)的編制： 每批的藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中生產(chǎn)管理共 34條。 ? 2. 同意：由原文件批準(zhǔn)人評(píng)價(jià)變更文件的必要性與．可能性，若同意，則可啟動(dòng)文件 ? 修訂程序。 2. 可操作性：適合企業(yè)的實(shí)際情況，企業(yè)經(jīng)過(guò)努力可以達(dá)到的。 ? 5．印制 ? （ 1）標(biāo)準(zhǔn)類文件建議按 來(lái)打印，也可以企業(yè)自訂統(tǒng)一打印格式。 ? （ 3）進(jìn)行文件編碼及登記。 ? 3．可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，必須考慮到可隨時(shí)查詢文件的演變歷史。 ? 4．管理標(biāo)準(zhǔn)系指為了行使管理職能而使管理過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化而制訂的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法等書(shū)面要求。 3實(shí)施過(guò)程：清潔申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后生效，實(shí)施時(shí)必須按批準(zhǔn)的清潔方法清潔。 消毒劑氣體熏蒸消毒消毒條件：不同種類消毒劑在不同房間的使用量、熏蒸時(shí)間、換氣時(shí)間等。 ⑥ 在潔凈級(jí)別相同區(qū)域內(nèi)保存，在有效期內(nèi)發(fā)放使用，過(guò)期需重新消毒或清洗。不同工作服在相應(yīng)的洗滌場(chǎng)所洗滌。 ③ 服裝區(qū)域顏色式樣分明，易于識(shí)別并有個(gè)人編號(hào)。 ④ %～ %杜滅芬（消毒寧）溶液：用于消毒皮膚，沖洗傷口及橡皮、塑料、棉織品的消毒。每周洗 12次頭。 設(shè)備盡可能安裝為可移動(dòng)式，不能移動(dòng)的設(shè)備在安裝時(shí)要考慮便于就地清潔。 患有傳染病、皮膚病患者和體表有傷口的人員不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)，應(yīng)暫時(shí)離崗。僅限于本區(qū)生產(chǎn)人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。并詳細(xì)記錄時(shí)間、物料、品名、數(shù)量、運(yùn)入人。 設(shè)備周圍無(wú)油污、污水、油垢、雜物。 隨時(shí)生產(chǎn)廢棄物，保持生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)整潔。 包裝完好、清潔 擦拭不同部位：直接接觸藥品容器具及設(shè)備內(nèi)表面；天花板、墻面；地面的抹布應(yīng)易于分辨。 ③ 工作時(shí)門必須關(guān)閉，減少出入次數(shù)。 ④ 生產(chǎn)中的廢棄物及時(shí)處理。要定期消毒。 ② 由操作人員進(jìn)行生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的清潔。 2 衛(wèi)生管理制度： ① 對(duì)廠區(qū)、生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境、工藝、人員以及潔凈服、消毒劑等均需要制定衛(wèi)生管理制度。中藥材可參考“中藥材儲(chǔ)存安全水份范圍”來(lái)控制庫(kù)存中藥材的水份。 ? （ 2）溫濕度監(jiān)控及調(diào)節(jié)措施 ? 1. 每天兩次記錄庫(kù)房溫濕度。 （ 2）檢驗(yàn)合格物料標(biāo)志：綠色，其中印有“合格”字樣。之后放回貨位并記錄。 ⑤ 按領(lǐng)用量發(fā)放。 ⑤ 毒性物料、貴細(xì)藥材應(yīng)單獨(dú)專庫(kù)或?qū)９翊娣拧? ④ 特殊要求的物料按規(guī)定條件儲(chǔ)存。 3/1/2023 74 請(qǐng)驗(yàn)：進(jìn)廠的原輔料應(yīng)批批請(qǐng)驗(yàn)。名稱與代號(hào)一一對(duì)應(yīng)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與代號(hào)一一對(duì)應(yīng)；規(guī)格與代號(hào)一一對(duì)應(yīng)。 3． 保存好校驗(yàn)合格證書(shū)并及時(shí)整理計(jì)量器具臺(tái)帳。 四、 貯罐總送水管路上安裝過(guò)濾器。 ? 十二、建立機(jī)械設(shè)備、設(shè)施、常用的備品、備件管理制度。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用；同一設(shè)備連續(xù)加工同一無(wú)菌產(chǎn)品，換批時(shí)要清洗滅菌，同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無(wú)菌產(chǎn)品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應(yīng)定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動(dòng)的設(shè)備宜移至清洗區(qū)清洗。 ? 四、制訂設(shè)備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、保養(yǎng)方法、計(jì)劃記錄等）與具體實(shí)施計(jì)劃。 3/1/2023 63 設(shè)備管理內(nèi)容和要求 ? 一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有專職或兼職的設(shè)備管理部門，并負(fù)責(zé)設(shè)備的基礎(chǔ)管理工作、建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度和組織實(shí)施。 1 潔凈室氣流組織和送風(fēng)量應(yīng)符合要求。 四、 含有易燃、易爆物質(zhì)局部排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有防火、防爆措施。 進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并達(dá)到相應(yīng)潔凈區(qū)的參數(shù)要求。門不適合用推拉式滑門，不宜設(shè)門檻。 二、 地面 ： 不剝離，不易產(chǎn)生裂縫；強(qiáng)度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。 四、 危險(xiǎn)品庫(kù)及石油液化氣等可燃?xì)怏w存放室的排風(fēng)需有防爆設(shè)施。 四、 稱量室或備料室空氣應(yīng)有捕塵設(shè)施。三十萬(wàn)級(jí)的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺(tái)設(shè)備洗滌。） 3/1/2023 43 有空氣潔度要求的房間按下列要求布置： 一、空氣潔凈度高的房間或區(qū)域宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房； 二、不同空氣潔凈度等級(jí)或區(qū)域宜按空氣潔凈度等級(jí)的高低由里及外布置； 三、空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域宜相對(duì)集中； 四、不同空氣潔凈度房間之間相互聯(lián)系應(yīng)有防止污染措施，如：緩沖室或傳遞窗（柜）。 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 （ 5） 100,000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。 3/1/2023 33 本章實(shí)施要點(diǎn) 1. 原則 2. 各區(qū)域環(huán)境參數(shù) 3. 廠址選擇 4. 總平面布置 5. 工藝布局 6. 設(shè)施 7. 人員、物品凈化 * 8. 室內(nèi)裝修 9. 空器凈化調(diào)節(jié)設(shè)施 * 3/1/2023 34 原則 醫(yī)藥制劑、原料藥的精制、干燥、包裝工序，直接接觸非無(wú)菌藥品的藥用包裝材料、無(wú)菌醫(yī)療器械等生產(chǎn)均需要潔凈廠房。 2 、 培訓(xùn)計(jì)劃 每年度應(yīng)制定一份 培訓(xùn)計(jì)劃 ， 其中包括日期 、 培訓(xùn)內(nèi)容和對(duì)象 、人數(shù) 、 講課人 、 課時(shí) 、 考核形式及負(fù)責(zé)部門等 。 3/1/2023 27 確定人員 1 、 各級(jí)人員都要符合《規(guī)范》的要求，企業(yè)應(yīng)配備有足夠數(shù)量、與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中機(jī)構(gòu)與人員共13條，帶“ *” 2條。 2) GMP具有區(qū)域性，僅適用于藥品生產(chǎn)行業(yè)。 （ 9）對(duì)生產(chǎn)、成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理 等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 3/1/2023 18 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 1） 從原料到成品包裝及出廠的順序來(lái)進(jìn)行檢查，對(duì)一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證 (Validation)非常重視。如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)制訂的，標(biāo)準(zhǔn)不低于美國(guó)政府制定的 GMP，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的 GMP實(shí)施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。 2023年 2月 28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》。實(shí)施 GMP，不僅僅通過(guò)最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)來(lái)證明達(dá)到質(zhì)量要求，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程中實(shí)施科學(xué)的全面管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來(lái)獲得預(yù)期質(zhì)量。 3/1/2023 3 詞匯 SOP——標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 QA——質(zhì)量保證 (企業(yè)用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔(dān)保，保證用戶購(gòu)得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠 )； QC——質(zhì)量控制 (指微生物學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)檢定等 ) FDA ——食品藥品管理局 ,Food and Drug Administration WHO——世界衛(wèi)生組織， the World Health Organization ICH——人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 Q7a——（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表 GMP方面 唯一的一項(xiàng) 藥物活性成分（通常指原料藥）的 GMP NDA ——新藥申請(qǐng) ANDA ——簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng) DMF ——藥品主文件 3/1/2023 4 詞匯 GLP藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GSP藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 3/1/2023 5 議程 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐（ GMP） GMP 的發(fā)展歷程 GMP與 FDA的聯(lián)系與區(qū)別 第二部分： GMP的內(nèi)容 機(jī)構(gòu)與人員 物料 驗(yàn)證 生產(chǎn)管理 產(chǎn)品銷售與回收 1自檢 GMP檢查內(nèi)容 GMP與 ISO9000系列 廠房與設(shè)施 衛(wèi)生 文件管理 質(zhì)量管理 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 3/1/2023 6 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐 (GMP) 一． GMP發(fā)展史 在國(guó)際上， GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理制度。 3/1/2023 9 我國(guó)從 1999年 8月 1日起開(kāi)始實(shí)施藥品 GMP認(rèn)證工作。 ③工業(yè)組織制訂的 GMP。 2. FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國(guó)外檢查官，每個(gè) FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠家每?jī)赡隀z查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。 3/1/2023 19 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 8）對(duì)包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的控制。 3/1/2023 20 GMP與 ISO9000有何區(qū)別？ 1) GMP是國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則， ISO9000是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ ISO）頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。 3/1/2023 22 第二部分： GMP內(nèi)容 有章可循 照章辦事 有案可查 利于追蹤 3/1/2023 23 第一章 機(jī)構(gòu)與人員 ? 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章機(jī)構(gòu)與人員共 5條。 在編寫職責(zé)時(shí)應(yīng)寫明工作范疇、權(quán)力和義務(wù)。 3/1/2023 29 人員培訓(xùn) 各級(jí)人員都需按 《 規(guī)范 》 要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核 。帶 *29條 ,其中與生