【正文】 ? 陽(yáng)性菌的傳代記錄是否完整和可追溯； ? 無(wú)菌取樣是否符合藥典規(guī)定；無(wú)菌取樣如何避免污染； ? 無(wú)菌檢驗(yàn)方法是否進(jìn)行驗(yàn)證； ? 不合格檢測(cè)結(jié)果是否按規(guī)定調(diào)查，復(fù)檢是否符合藥典規(guī)定。 3/5/2023 ? More than 1500 reported became ill before researchers established a clear link between EMS and 13 tainted lots of Ltryptophan produced by the modified process 據(jù)報(bào)道 ,在超過(guò) 1500人患病后 ,研究人員才發(fā)現(xiàn)EMS和修改工藝后生產(chǎn)出來(lái)的 13批被污染的 L色氨酸有關(guān)。 ? Presence of precursors and byproducts in APIs may be more serious than an excipient residue present in dosage forms API中的前體和副產(chǎn)品比制劑中的賦形劑殘留更為嚴(yán)重。生物技術(shù)方面的有關(guān)問(wèn)題在 ICH Q6B中會(huì)有專(zhuān)述。 ? 此后，應(yīng)每年至少將一批（除非當(dāng)年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃并檢驗(yàn)，以確認(rèn)穩(wěn)定性。從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。如原料藥有細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制訂并符合細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查 ? 已滅菌的物料、器具超過(guò)規(guī)定的期限，是否移走或重新滅菌； ? 無(wú)菌生產(chǎn)使用的過(guò)濾器使用前后是否做完整性試驗(yàn)，失敗時(shí)產(chǎn)品溶液如何處理； ? 溶液存放是否有時(shí)間限制； ? 批生產(chǎn)記錄是否記錄無(wú)菌過(guò)濾開(kāi)始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間； 3/5/2023 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 ? 質(zhì)量控制和質(zhì)量管理 與制劑要求一致。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實(shí)驗(yàn)室的玻璃瓶中進(jìn)行，精制工序可在局部層流保護(hù)下或密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 所有設(shè)備使用后應(yīng)適當(dāng)清潔，必要時(shí)應(yīng)消毒。 ? 染菌事件的所有記錄均應(yīng)保存。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 應(yīng)有適當(dāng)規(guī)程以檢測(cè)是否染菌并確定相應(yīng)措施。菌體生長(zhǎng)、生產(chǎn)能力（必要時(shí)）也應(yīng)當(dāng)監(jiān)控。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制措施和規(guī)程將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。 3/5/2023 ? 工藝控制應(yīng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容： ? 工作菌種的維護(hù)； ? 接種和擴(kuò)增培養(yǎng)； ? 發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵操作參數(shù)的控制； ? 菌體生長(zhǎng)、生產(chǎn)能力的監(jiān)控； ? 收集和純化工藝過(guò)程 —— 此工藝去除菌體、菌體碎片、培養(yǎng)基組份，需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染（特別是微生物學(xué)特征），避免質(zhì)量下降； ? 在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行生物負(fù)荷監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)控。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求 ? 生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫(kù)）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進(jìn)行。敞口操作區(qū)應(yīng)與其它操作區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開(kāi)管理?？瞻着a(chǎn)記錄在發(fā)放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。 ? 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進(jìn)行返工，或采取補(bǔ)救措施。 ? 使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。如常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次的特性，還應(yīng)采用其它的方法。應(yīng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。 ? 經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。 ? 容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。 ? 如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 ? 混合過(guò)程應(yīng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 批的劃分原則和原料藥或中間體的混合： ? 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。應(yīng)根據(jù)科學(xué)合理的取樣操作來(lái)制訂取樣計(jì)劃和取樣規(guī)程。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清場(chǎng)記錄。 ? 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無(wú)法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。 ? 需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)核實(shí)所用物料正確無(wú)誤。稱(chēng)量的裝置應(yīng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。計(jì)量器具與稱(chēng)量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。 3/5/2023 生產(chǎn)管理 ? 物料的準(zhǔn)備發(fā)放： ? 根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車(chē)間管理人員開(kāi)具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車(chē)間主任審核、簽字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無(wú)誤后辦理交接手續(xù)并記錄。 ? 原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的 。 ? 原料藥生產(chǎn)廠家如購(gòu)買(mǎi)中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。 3/5/2023 文件管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍； 3/5/2023 文件管理 ? 使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備 （型號(hào)及材質(zhì)等） ； ? 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括： ? 操作順序； ? 所用工藝參數(shù)的范圍； ? 取樣方法說(shuō)明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)； ? 完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）； ? 按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法； ? 必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容； ? 可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。 3/5/2023 文件管理 ? 如果設(shè)備專(zhuān)用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。 ? 清潔規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以保證日常生產(chǎn)中規(guī)程的有效性。每種分析方法的檢測(cè)限必須足夠靈敏，能檢測(cè)殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。該方案還應(yīng)說(shuō)明樣品類(lèi)型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng)價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更。 ? 4）工藝驗(yàn)證時(shí)可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控?？蓽y(cè)試留樣以獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況： ? 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定； ? 已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)； ? 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題。 3/5/2023 驗(yàn)證管理 ? 工藝驗(yàn)證的方式 ? 1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。 ? 原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。 3/5/2023 物料管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件，取樣環(huán)境，所有物料的標(biāo)識(shí)，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標(biāo)簽和包裝材料的管理等。大宗發(fā)酵用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)帳詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。 3/5/2023 物料管理 ? 為避免來(lái)自槽車(chē)所致的交叉污染，應(yīng)采用專(zhuān)用槽車(chē)運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來(lái)確保槽車(chē)的徹底清潔。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門(mén)的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。應(yīng)至少對(duì)每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。 3/5/2023 物料管理 ? 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)體系。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來(lái)自與薯蕷。這類(lèi)原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)磺胺類(lèi)藥物的起始物料是苯胺。共用設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 ? 2）非專(zhuān)用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。 ? 應(yīng)該按書(shū)面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的控制、稱(chēng)量、測(cè)量、監(jiān)控和測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，以確保對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無(wú)不良影響 ? 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過(guò)濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行動(dòng)限 。 3/5/2023 廠房與設(shè)施 ? 檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，應(yīng)著重檢查防止污染的設(shè)施是否合適和到位。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。并盡可能采用密閉設(shè)施。 3/5/2023 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)預(yù)定用途、工藝要求等采取相應(yīng)的控制措施。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置設(shè)備和擺放物料。 3/5/2023 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 ? 每次進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域是否有新的無(wú)菌服，無(wú)菌服是否密封，是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明有效期； ? 無(wú)菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評(píng)估產(chǎn)品無(wú)菌狀態(tài)的重要依據(jù)； ? 無(wú)菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過(guò)濾；所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無(wú)菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無(wú)菌操作區(qū)，在無(wú)菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。 A/B級(jí)區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過(guò)濾的消毒劑和清潔劑。所采用消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種。 ? 從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn) ，主要是指專(zhuān)業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。 3/5/2023