原料藥有關(guān)物質(zhì)研究培訓(xùn)共享-wenkub.com
2024-12-27 17:23 本頁面
【正文】 主要雜質(zhì)的歸屬? 有苯環(huán)的位置異構(gòu)體引入的雜質(zhì)? 與苯環(huán)親核取代相關(guān)的反應(yīng)副產(chǎn)物? 與起始原料制備工藝相關(guān)的雜質(zhì)與工藝路線相關(guān)的雜質(zhì)? 不同工藝路線會(huì)產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，對雜質(zhì)進(jìn)行編號(hào)，針對性的對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。問題：起始原料中雜質(zhì)含量問題（雜質(zhì)的限度問題）關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的界定問題? 關(guān)鍵質(zhì)量屬性：如雜質(zhì)譜、粒度、晶形? 關(guān)鍵工藝：影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝? 關(guān)鍵工藝參數(shù)：控制關(guān)鍵工藝的參數(shù)范圍問題：用關(guān)鍵質(zhì)量屬性跟關(guān)鍵工藝相關(guān)聯(lián)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（不同溶出度曲線做例證，某種晶形溶出度效果好，晶形即為關(guān)鍵質(zhì)量屬性）關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定? 實(shí)驗(yàn)室階段進(jìn)行的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍確定工藝放大相關(guān)的問題? 工藝放大不是反應(yīng)容量簡單幾何放大? 由于生產(chǎn)批量的放大，通常會(huì)帶來以下幾個(gè)方面的問題 參數(shù)控制超出設(shè)定限度 物料濃度和反應(yīng)條件不均勻 操作時(shí)間延長? 工藝放大會(huì)造成產(chǎn)品質(zhì)量的變化，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)樣品和大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量差異參數(shù)控制超出設(shè)定限度的問題? 由于放大工藝的設(shè)備容量很大，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行精密控制的難度也相應(yīng)變大，很容易發(fā)生操作參數(shù)超出設(shè)定限度的情況，比如加熱過程中的過熱和冷卻過程中過冷現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。起始原料選的和質(zhì)控基本考慮? 當(dāng)起始原料的質(zhì)量發(fā)生潛在變化時(shí)，不應(yīng)對 API造成負(fù)面影響工藝路線越短，由起始原料引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越高l了解起始原料的生產(chǎn)工藝（包括實(shí)際采用的和可能存在的生產(chǎn)工藝），是建立起始原料質(zhì)控方法的基礎(chǔ)l考察不同質(zhì)量的起始原料對后續(xù)工藝，尤其是 API雜質(zhì)譜的影響評價(jià)起始原料合理性的基本考慮? 工藝雜質(zhì)是質(zhì)控評價(jià)的一項(xiàng)重要內(nèi)容? 評價(jià)需要從合成的工藝來了解工藝雜質(zhì)的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，及其純化和質(zhì)控方法的合理性（研發(fā)和檢測的結(jié)合）? 起始原料對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響 雜質(zhì)譜 物理性質(zhì)：晶形、力度、其它粉體學(xué)性質(zhì)注意：中間體雜質(zhì)提前控制，少發(fā)補(bǔ)如何確定起始原料的質(zhì)控限度考察起始原料對后續(xù)工藝，尤其是 API雜質(zhì)譜的影響可以為制定起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供有力的支持。? 對于復(fù)方制劑，還要關(guān)注各主藥間是否會(huì)發(fā)生相互作用。如 BP收載的酒石酸美托洛爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了 1 2個(gè)已知雜質(zhì)，其中既有工藝雜質(zhì)，也有降解產(chǎn)物，基本涵蓋了酒石酸美托洛爾在常用制備工藝和貯藏條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。該雜質(zhì)的量約在 510%之間 ,遠(yuǎn)大于限度 %的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 關(guān)注起始原料質(zhì)量控制 關(guān)注雜質(zhì)來源 液相色譜－四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法分析頭孢拉定中的主要雜質(zhì) min01020304050mAU123頭孢拉定及雜質(zhì)的一級質(zhì)譜圖(M+H)+(M+Na)+m/z340 360 380A* (M+H)+(M+Na)+m/z340 360 380B(M+H)+(M+K)+C340 360 380 (MS1 spectra of cephalexin) (MS1 spectra of cefradine) (MS1 spectra of the unknown impurity)供試品中 3個(gè)化合物在正離子模式下獲得的二級質(zhì)譜圖 （ MS2 spectra of cephalexin） （ MS2 spectra of cefradine） （ MS2 spectra of the unknown impurity）化合物 [M+H]+ 實(shí)驗(yàn)值（m/z）理論值（m/z）偏差（ppm）頭孢氨芐C16H18N3O4S73頭孢拉定C16H20N3O4S29未知雜質(zhì) *C16H22N3O4S36 二級質(zhì)譜中未知雜質(zhì)碎片離子峰理論值與實(shí)驗(yàn)值的偏差計(jì)算 未知雜質(zhì)（ C）C16H22N3O4S C16H19N2O4S C10H12NO2 C6H8NO2 C7H12N 未知雜質(zhì)（ C)雙氫頭孢拉定可能的裂解機(jī)理 ? 可以推測雜質(zhì)雙氫頭孢拉定由于初始原料雙氫苯甘氨酸中的雜質(zhì)參與合成引進(jìn)的，雙氫苯甘氨酸由苯甘氨酸還原而來 ，在還原過程中無法控制苯環(huán)上雙鍵被還原的程度可以進(jìn)一步被還原成四氫苯甘氨酸 ,由于空間位阻效應(yīng)， 5位比 2位更容易被還原，結(jié)合質(zhì)譜分析結(jié)果確定該雜質(zhì)為 4,5雙氫頭孢拉定。通過對制備工藝的分析，基本可以確定工藝雜質(zhì)的情況。由于被仿藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此，當(dāng)有不止一家企業(yè)的同品種已上市時(shí)，應(yīng)選擇原研產(chǎn)品作為研究工作的參比品，以保證仿制藥達(dá)到與原研藥一致的要求。仿制藥的有關(guān)物質(zhì)研究與創(chuàng)新藥不同點(diǎn)? ① 可以利用被仿產(chǎn)品的相關(guān)可獲得信息 (如已公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)的控制、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的實(shí)測結(jié)果等 )，從而簡化部分研究工作；? ② 仿制藥雜質(zhì)控制目標(biāo)從一開始就比較明確，就是其雜質(zhì)水平應(yīng)不超過被仿產(chǎn)品。原料藥的雜質(zhì)限度? 以頭孢地尼為例 ： 最大日攝入量為 200mg測定的原始結(jié)果（%）報(bào)告值（% ）（報(bào)告限% ）日攝入量（mg）判斷鑒定限（%）界定限（%） 12 否 否 18 否 否 26 是 否 22 否 是 16 否 否 56 是 是? 對于超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。? 理想的定量方法為已知雜質(zhì)對照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結(jié)合。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似，其響應(yīng)因子差別不會(huì)太大。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法?
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