【正文】 原料藥技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 西安萬隆制藥股份有限公司 王震 20230513 目 錄 一、 CFDA:API研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則 二、 CFDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）的通告（ 2023年 第80號） 三、 API工藝驗(yàn)證 四、 FDA對原料藥制備的要求 一、 CFDA新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則 概述 技術(shù)轉(zhuǎn)移 項(xiàng)目雙方轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì) 人員及職責(zé) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移方案 轉(zhuǎn)移方案 進(jìn)行中試的條件 技術(shù)轉(zhuǎn)移要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo) API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 API工藝轉(zhuǎn)移前的評估工作 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案 文件 轉(zhuǎn)移 工藝轉(zhuǎn)移 1 工藝知識轉(zhuǎn)移 1 分析方法轉(zhuǎn)移 1 原輔料、包裝材料 1 公用系統(tǒng)、設(shè)備 1 清潔驗(yàn)證 1 設(shè)計(jì)空間 1 工藝安全管理 1 工藝轉(zhuǎn)移時(shí)間表 1 轉(zhuǎn)移報(bào)告 文檔管理 概述 1 技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝驗(yàn)證是藥品從研發(fā)向常態(tài)化商業(yè)生產(chǎn)，以及已上市藥品產(chǎn)地轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 1 新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括 從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)車間的中試放大、工藝優(yōu)化和工藝驗(yàn)證 、中控項(xiàng)目、原輔料和成品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及其它與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù)、知識 。 1 技術(shù)轉(zhuǎn)移的目的 按時(shí)提供各階段所需 API 臨床 II/III、制劑開發(fā)、確定 CQA(kilo lab) 注冊、驗(yàn)證準(zhǔn)備 (1/10 mercial scale) 生產(chǎn)、有效穩(wěn)定的生產(chǎn) 場地 /工藝變更、成本控制、供貨安全 工藝知識的轉(zhuǎn)移、法規(guī)文件 工藝改進(jìn)的方向 技術(shù)轉(zhuǎn)移 項(xiàng)目雙方轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì) 人員及職責(zé) API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移一般實(shí)行項(xiàng)目管理，應(yīng)由轉(zhuǎn)移方（研發(fā)部門）和接收方（生產(chǎn)系統(tǒng)）共同組建藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目組， 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)由接收方擔(dān)任 。轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括，但不限于下列方面： 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：質(zhì)量副總 項(xiàng)目經(jīng)理：原料廠生產(chǎn)總監(jiān) 合成工藝負(fù)責(zé)人： 研究開發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方） 分析負(fù)責(zé)人：質(zhì)量部經(jīng)理 物料采購負(fù)責(zé)人：采購部經(jīng)理 生產(chǎn)部門（接收方） 質(zhì)量部門（接收方） 工程部（如適用）（接收方） 2 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 任職資格工作職責(zé) 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔(dān)任。其職責(zé)包括但不限于： 代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同 ； 組成項(xiàng)目組，制定項(xiàng)目計(jì)劃和預(yù)算 ； 領(lǐng)導(dǎo)項(xiàng)目組，從總體上把握整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)展和預(yù)算控制 ； 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料、樣品、原輔料（必要時(shí)）的接收 ； 負(fù)責(zé)將整個(gè)項(xiàng)目分為若干子項(xiàng)目，分配給相關(guān)人員，并監(jiān)督執(zhí)行 ； 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項(xiàng)目進(jìn)程，必要時(shí)向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 ； 負(fù)責(zé)技術(shù)評估 /風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告的批準(zhǔn) 。 2 研究開發(fā)部門 工作職責(zé) 22 項(xiàng)目組成員： 研究開發(fā)部門作為轉(zhuǎn)移方，應(yīng)由該藥品的研發(fā)者作為項(xiàng)目組成員。必要時(shí)，藥品研發(fā)中負(fù)責(zé)處方、工藝、質(zhì)量研究的人員均應(yīng)加入項(xiàng)目組，以確保藥品開發(fā)過程中信息的完全轉(zhuǎn)移。 22 研究開發(fā)部門的主要職責(zé)包括但不限于： 提供所有的技術(shù)資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等等 提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時(shí)）； 提供技術(shù)支持，必要時(shí)提供技術(shù)培訓(xùn) ； 參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風(fēng)險(xiǎn)評估，特別是對需要進(jìn)行變更的內(nèi)容進(jìn)行評估 ； 負(fù)責(zé)起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，如分析方法轉(zhuǎn)移、處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等 。 2 質(zhì)量管理部門 工作職責(zé) 質(zhì)量管理部門作為接收方的一員，主要是進(jìn)行 法規(guī)符號性評估，并負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移 。其主要職責(zé)包括但不限于： 負(fù)責(zé)評估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并起草評估報(bào)告 負(fù)責(zé)制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移并復(fù)核分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告，或進(jìn)行分析方法驗(yàn)證并起草分析方法驗(yàn)證報(bào)告 制定穩(wěn)定性研究方案； 評估整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的法規(guī)符合性 負(fù)責(zé)整個(gè)轉(zhuǎn)移過程的文件（包括圖紙）歸檔 24/ 生產(chǎn)部門 +工程部 工作職責(zé) 生產(chǎn)部門 生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉(zhuǎn)移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝。其主要職責(zé)包括但不限于： 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移并復(fù)核轉(zhuǎn)移報(bào)告； 負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的性能確認(rèn) ； 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移過程中的試驗(yàn)批生產(chǎn) ； 負(fù)責(zé)實(shí)施工藝驗(yàn)證 。 工程部（如適用） 工程部主要負(fù)責(zé)提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質(zhì)等。若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質(zhì)，現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項(xiàng)目中，確認(rèn)對現(xiàn)有設(shè)施、設(shè)備是否需要進(jìn)行改進(jìn)、改建。 技術(shù) 轉(zhuǎn)移方案 根據(jù)評估結(jié)果確定總體轉(zhuǎn)移方案，即放大生產(chǎn)試驗(yàn)方案。總體轉(zhuǎn)移方案應(yīng)由各子方案組成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)、處方工藝的選擇、檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移或驗(yàn)證。所有試驗(yàn)方案必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。 各方案中應(yīng)包含具體的試驗(yàn)方法、取樣計(jì)劃、接收標(biāo)準(zhǔn)。取樣計(jì)劃應(yīng)明確取樣位臵和取本數(shù)，樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)針對每一過程制定接收標(biāo)準(zhǔn)，只有前續(xù)過程達(dá)到接收標(biāo)準(zhǔn)后，才可進(jìn)入下一個(gè)過程的試驗(yàn)。 進(jìn)行 中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線已確定 ?小試的工藝考察已完成 ?對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定 ?小試的 3~5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定 ?必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成 ?已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 技術(shù)轉(zhuǎn)移要 實(shí)現(xiàn)的目標(biāo) ? 制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程 (草案 ) ? 證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性 ? 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所接受 ? 三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受 ? 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受 ? 提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受 API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過項(xiàng)目管理的方式進(jìn)行。項(xiàng)目確立后首先確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目組成員。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集分別來自轉(zhuǎn)移方和接收方的項(xiàng)目組成員召開首次會(huì)議， 擬定轉(zhuǎn)移方案、項(xiàng)目范圍、轉(zhuǎn)移內(nèi)容、接受標(biāo)準(zhǔn)、偏差處理、責(zé)任方、批準(zhǔn)人，明確分工并確定初步時(shí)間表