【正文】 原料藥技術轉移與工藝驗證 西安萬隆制藥股份有限公司 王震 20230513 目 錄 一、 CFDA:API研發(fā)生產(chǎn)技術轉移指導原則 二、 CFDA關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（ 2023年 第80號） 三、 API工藝驗證 四、 FDA對原料藥制備的要求 一、 CFDA新藥研發(fā)生產(chǎn)技術轉移指導原則 概述 技術轉移 項目雙方轉移團隊 人員及職責 技術 轉移方案 轉移方案 進行中試的條件 技術轉移要實現(xiàn)的目標 API生產(chǎn)技術轉移流程 API工藝轉移前的評估工作 技術轉移方案 文件 轉移 工藝轉移 1 工藝知識轉移 1 分析方法轉移 1 原輔料、包裝材料 1 公用系統(tǒng)、設備 1 清潔驗證 1 設計空間 1 工藝安全管理 1 工藝轉移時間表 1 轉移報告 文檔管理 概述 1 技術轉移和工藝驗證是藥品從研發(fā)向常態(tài)化商業(yè)生產(chǎn)，以及已上市藥品產(chǎn)地轉移過程中的關鍵環(huán)節(jié)。 1 新藥生產(chǎn)技術轉移的內容包括 從實驗室到生產(chǎn)車間的中試放大、工藝優(yōu)化和工藝驗證 、中控項目、原輔料和成品標準、檢驗方法及其它與產(chǎn)品質量相關聯(lián)的技術、知識 。 1 技術轉移的目的 按時提供各階段所需 API 臨床 II/III、制劑開發(fā)、確定 CQA(kilo lab) 注冊、驗證準備 (1/10 mercial scale) 生產(chǎn)、有效穩(wěn)定的生產(chǎn) 場地 /工藝變更、成本控制、供貨安全 工藝知識的轉移、法規(guī)文件 工藝改進的方向 技術轉移 項目雙方轉移團隊 人員及職責 API生產(chǎn)技術轉移一般實行項目管理，應由轉移方（研發(fā)部門）和接收方（生產(chǎn)系統(tǒng)）共同組建藥品技術轉移項目組， 項目負責人應由接收方擔任 。轉移小組的構成應包括，但不限于下列方面： 項目負責人：質量副總 項目經(jīng)理：原料廠生產(chǎn)總監(jiān) 合成工藝負責人： 研究開發(fā)部門（轉移方） 分析負責人：質量部經(jīng)理 物料采購負責人：采購部經(jīng)理 生產(chǎn)部門（接收方） 質量部門（接收方） 工程部（如適用）（接收方） 2 項目負責人 任職資格工作職責 項目負責人應具有豐富的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，一般由質量管理部門的資深人員擔任。其職責包括但不限于： 代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術轉移合同 ； 組成項目組，制定項目計劃和預算 ； 領導項目組，從總體上把握整個項目的進展和預算控制 ； 負責轉移方提供所有技術資料、樣品、原輔料（必要時）的接收 ； 負責將整個項目分為若干子項目，分配給相關人員，并監(jiān)督執(zhí)行 ； 協(xié)調并跟蹤各子項目進程，必要時向轉移方提出技術培訓的要求 ； 負責技術評估 /風險評估報告、技術轉移方案與報告的批準 。 2 研究開發(fā)部門 工作職責 22 項目組成員： 研究開發(fā)部門作為轉移方，應由該藥品的研發(fā)者作為項目組成員。必要時，藥品研發(fā)中負責處方、工藝、質量研究的人員均應加入項目組，以確保藥品開發(fā)過程中信息的完全轉移。 22 研究開發(fā)部門的主要職責包括但不限于： 提供所有的技術資料，如原輔料生產(chǎn)商和質量標準、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標準、成品質量標準、包裝材料質量標準、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實驗數(shù)據(jù)等等 提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時）； 提供技術支持，必要時提供技術培訓 ； 參與技術轉移過程中的風險評估，特別是對需要進行變更的內容進行評估 ； 負責起草技術轉移方案，如分析方法轉移、處方和工藝的轉移等等 。 2 質量管理部門 工作職責 質量管理部門作為接收方的一員，主要是進行 法規(guī)符號性評估，并負責質量標準、檢驗方法的轉移 。其主要職責包括但不限于： 負責評估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質量標準，并起草評估報告 負責制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內部質量標準； 協(xié)助轉移方進行分析方法轉移并復核分析方法轉移報告，或進行分析方法驗證并起草分析方法驗證報告 制定穩(wěn)定性研究方案； 評估整個技術轉移過程的法規(guī)符合性 負責整個轉移過程的文件（包括圖紙）歸檔 24/ 生產(chǎn)部門 +工程部 工作職責 生產(chǎn)部門 生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝。其主要職責包括但不限于： 協(xié)助轉移方進行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉移并復核轉移報告； 負責生產(chǎn)設備的性能確認 ； 負責轉移過程中的試驗批生產(chǎn) ； 負責實施工藝驗證 。 工程部（如適用） 工程部主要負責提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質等。若待轉移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質，現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項目中，確認對現(xiàn)有設施、設備是否需要進行改進、改建。 技術 轉移方案 根據(jù)評估結果確定總體轉移方案，即放大生產(chǎn)試驗方案?？傮w轉移方案應由各子方案組成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設備的確認、處方工藝的選擇、檢驗方法的轉移或驗證。所有試驗方案必須由質量管理部門批準。 各方案中應包含具體的試驗方法、取樣計劃、接收標準。取樣計劃應明確取樣位臵和取本數(shù)，樣本數(shù)應具有統(tǒng)計學意義。應針對每一過程制定接收標準，只有前續(xù)過程達到接收標準后，才可進入下一個過程的試驗。 進行 中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線已確定 ?小試的工藝考察已完成 ?對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定 ?小試的 3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定 ?必要的材質腐蝕性試驗已經(jīng)完成 ?已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質控方法和質量標準 技術轉移要 實現(xiàn)的目標 ? 制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程 (草案 ) ? 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設備上能生產(chǎn)出預定質量標準的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性 ? 產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)濟指標能為市場所接受 ? 三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受 ? 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受 ? 提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受 API生產(chǎn)技術轉移流程 API生產(chǎn)技術轉移可通過項目管理的方式進行。項目確立后首先確定項目負責人和項目組成員。項目負責人負責召集分別來自轉移方和接收方的項目組成員召開首次會議， 擬定轉移方案、項目范圍、轉移內容、接受標準、偏差處理、責任方、批準人，明確分工并確定初步時間表