【正文】 原料藥工藝研究與控制 — CTD格式的基本要求與解讀 內(nèi)容一覽 ◆ 藥品質(zhì)量與控制思路 ◆ 關(guān)于 CTD ◆ 關(guān)于產(chǎn)品工藝 ◆ API生產(chǎn)工藝研究與控制 CTD解讀 ◆ API生產(chǎn)與控制缺陷分析 ◆ 新版 CTD的特點 藥品質(zhì)量 CMC研究的核心 藥品 質(zhì)量 包材選擇 質(zhì)量標準 特性研究 貯藏條件 有效期確定 工藝研究 結(jié)構(gòu)研究 藥品質(zhì)量控制模式的躍遷 ? 質(zhì)量源于檢測（ QbT) ? 質(zhì)量源于生產(chǎn)（ QbP) ? 質(zhì)量源于設(shè)計（ QbD） ? 強調(diào)質(zhì)量標準的終點控制 ? 強調(diào)工藝過程的控制 ? 指控重點前置在研發(fā)設(shè)計階段，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的深刻理解 ,從根本上控制或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 從 QbT到 QbD 研發(fā)與評價重心的轉(zhuǎn)移 質(zhì)量檢測與標準 產(chǎn)品與工藝 ● 根本區(qū)別： 不僅僅求證與原研藥的“一致”，更要關(guān)注如何始 終確保與原研藥的“一致” ● 做到： ◆ 明確關(guān)鍵物料的屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高 風(fēng)險變量 ◆ 理解產(chǎn)品異常的根源并加以控制 QbD基本邏輯途徑 CTD（ Common Technical Document) 模塊 1 地區(qū)管理資料 通用技術(shù)文件目錄 通用技術(shù)文件引言 質(zhì)量綜述 非臨床報告 臨床報告 非臨床綜述 臨床綜述 模塊 3質(zhì)量 模塊 4 非臨床研究報告 模塊 5 臨床研究報告 模塊 2 非通用文件 通用文件 CTD各模塊內(nèi)容 ◆ 模塊 1：地區(qū)管理資料，本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定 ◆ 模塊 2： CTD文件概述，本模塊是對藥品質(zhì)量，非臨床試驗和臨床試驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，在該模塊中應(yīng)該提供以下多個方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)： 藥品主要參數(shù)綜合評論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)，對背離要求和指導(dǎo)原則的說明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理規(guī)范GLP，臨床管理規(guī)范 GCP狀況的評論；利弊總結(jié)；試驗清晰的圖表總結(jié) ◆ 模塊 3：質(zhì)量部分，文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容 ◆ 模塊 4：非臨床研究報告，文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗方面的內(nèi)容 ◆ 模塊 5：臨床研究報告，文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容 原料藥質(zhì)量控制體系 原料藥質(zhì)量控制 包裝、貯存條件 原材料 /試劑 /溶劑 過程控制 原料藥質(zhì)量標準 操作參數(shù) 環(huán)境控制 過程檢測 中間體檢測 CTD原料藥質(zhì)量部分內(nèi)容框架 基本信息 藥品名稱 提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（ CAS)號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致 結(jié)構(gòu) 提供原料要的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致 理化性質(zhì) 提供文獻（一般來源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液 Ph,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理常態(tài)（如多晶型、溶劑化物、水合物），粒度等 生產(chǎn)信息 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （ 1）結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)確證： * 列出結(jié)構(gòu)確證的主要方法（元素分析、 IR、 UV、 NMR、 MS等）和結(jié)果。詳細信息參見申報資料 * 說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精致方法，純度，對照品的來源及純度 模塊 3中該部分要說明的情況： * 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證的手段對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明 * 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的純度、批號，明確精致方法，如用到對照品，應(yīng)說明對照品的來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進行分析，具體要求見 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ 2）理化性質(zhì) 模塊 2中應(yīng)說明情況 *詳細 信息參見申報資料 （標注頁碼） *多晶 型的研究方法和結(jié)果 *溶劑化 物 /或水合物的研究方法和結(jié)果 *粒度 檢查方法和控制要求 模塊 3中應(yīng)說明的情況 *提供 詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀 （如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），力度等。 *說明 晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。 雜質(zhì) 按下表列明已鑒定的雜質(zhì)： 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來源 …… 雜質(zhì)情況分析 * 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、貯藏、使用過程講解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如：水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。 * 應(yīng)提供對本品的降解途徑與講解產(chǎn)物進系統(tǒng)研究的詳細的試驗資料和充分的文獻資料，明確本品的講解途徑與講解產(chǎn)物。 * 結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，詳細提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù) ICH M7指