【正文】 藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。評(píng)估變更對(duì)藥品的影響研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類(lèi)別、原料藥及 /或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。l 首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)譜 （雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。b.除本指導(dǎo)原則中各類(lèi)變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外 ,這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。臨床治療等效 。關(guān)于研究用樣品的考慮中試 以上規(guī)模的樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)） 目的 :l 提高產(chǎn)品質(zhì)量 。l 環(huán)保和勞保的需要 。實(shí)例 2.擴(kuò)大生產(chǎn) ,l 分子式： C47H51NO4l 水溶性： ／ mll 穩(wěn)定性：– pH4～ 8易分解；– 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；紫杉醇研發(fā)過(guò)程年 代 進(jìn) 展1958 開(kāi)始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床 Ⅰ 試驗(yàn)1985 臨床 II期1991 臨床 III期1992 FDA批準(zhǔn)上市?本品為過(guò)去 15年中開(kāi)發(fā)的最好的抗癌藥物?20世紀(jì) 90年代抗腫瘤藥的三大成就之一?湯姆森科技桂冠獎(jiǎng).市場(chǎng)需求167。圖 1：國(guó)際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）圖 2：國(guó)際紫杉醇銷(xiāo)售額（億美元）紫杉醇開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題l 上游產(chǎn)業(yè) — 藥源問(wèn)題 l 下游制劑產(chǎn)業(yè)– 藥效（活性、水溶性）– 安全性– 生物相容性藥源問(wèn)題? 紅豆杉 國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一?生長(zhǎng)緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹(shù)皮中 Taxol含量 :% 3000棵樹(shù) =10噸樹(shù)皮 =1kg Taxol=500病人簡(jiǎn)便、直接缺點(diǎn)： 紫杉醇含量低生長(zhǎng)緩慢提取工藝復(fù)雜藥源問(wèn)題解決辦法（二）化學(xué)合成l 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l 半合成 以 10DABⅢ 和Baccatin Ⅲ 作為半合成原料獲得紫杉醇 新方法用 10DAT 缺點(diǎn)：合成過(guò)程相對(duì)復(fù)雜對(duì)容易，充分利用再生資源適應(yīng)市場(chǎng)、方便調(diào)節(jié)植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法216。增加利潤(rùn)l 中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn) :l 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學(xué)異構(gòu)體。實(shí)例 5.將原來(lái)的 “溴代 ?；?酯化 ”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了 “酰基化 酯化 溴代 ”的新工藝方法：l 實(shí)例 6.美國(guó)伊萊利利公司于 1991年 4月申請(qǐng)?jiān)撈分袊?guó)專(zhuān)利路線 ,非專(zhuān)利路線l 國(guó)內(nèi) XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別 :l XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對(duì)此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少 。小試與工藝放大的差異條件 小試 工藝放大設(shè)備 玻璃儀器 不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑 一類(lèi)溶劑或毒性較大的二類(lèi)溶劑盡量用三類(lèi)溶劑或毒性較低的二類(lèi)溶劑攪拌與傳質(zhì) 較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的勻質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌漿類(lèi)型＆攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo) 較易實(shí)現(xiàn) 需提高供熱 /冷設(shè)備的功率＆效率，嚴(yán)格檢測(cè)不同位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑 純度級(jí)別較高 工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì) 原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量控制干燥效率高 干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制 容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理 量小，易處理 量大突出問(wèn)題 :a.購(gòu)買(mǎi)其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類(lèi) /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類(lèi)等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量 。對(duì)上述問(wèn)題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對(duì)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。(7月 6日 ~7日全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì) )藥品監(jiān)管部門(mén)通過(guò)生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專(zhuān)項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn) :l 變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)；l 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來(lái)調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來(lái)實(shí)現(xiàn)。09A8℃ )來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。對(duì)反應(yīng)釜夾套提供 一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的 最終步驟 ，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。重點(diǎn) 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化 －－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分－－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)析評(píng)價(jià) －－確定該雜質(zhì)的含量限度－－確定該雜質(zhì)的含量限度 ,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制控制 b. 有機(jī)溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。 雜質(zhì)限度： 變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行 。（ 2） 物理性質(zhì) (粒度、晶型 等 )的變化情況粒度、晶型 如 :變更后一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同（ 3)含量 (純度、組份、共存物 )的變化情況l 植物提取、生物合成、合成多肽 …l 純度－含量高低、工藝優(yōu)劣l 組份－種類(lèi)變化、比例范圍l 共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量 （ 4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況 考察項(xiàng)目是否需要增加 。l 如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的。歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 :l l II變更 Safety此類(lèi)變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。Major 中 度變更 （ A一類(lèi)是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷(xiāo)售前 30天向 FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果 FDA在收到申請(qǐng)后 30天內(nèi)無(wú)異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類(lèi)別稱(chēng)為 30天后生效的變更 （ SupplementEffectedl 另一類(lèi)中度變更是在 FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類(lèi)別稱(chēng)為 立即生效的變更 （ aBeingl微小變更 （ Areport）中詳細(xì)闡述這種變更即可。執(zhí)行時(shí)只需要通知 TGA（Notification），或根本不需要通知 TGA。B類(lèi) Requied）。通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類(lèi)變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類(lèi)。對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響 。lSFDA對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)分類(lèi)原則 :分為三類(lèi)： 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。 經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)的質(zhì)量與國(guó)外的一致 。 如 :所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。巴洛沙星（ 1）英文名為 是日本中外制藥株式會(huì)社研制成功的新一代氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，于 2023年末首次在韓國(guó)上市。2 如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。4 對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。a.c.因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；lb.l 不涉及最后一步反應(yīng)中間體 。l 例如 :如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已超出 II變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證