【正文】 、學(xué)習(xí)！ 感謝國(guó)家藥監(jiān)局培訓(xùn)中心搭建平臺(tái)！ ★ 寄望大家多思考、多提問(wèn)！ ★ 寄望能學(xué)以致用，為大家工作獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策、呈上綿薄之力！ 【 溶解度 】 會(huì)因結(jié)晶溶劑的不同導(dǎo)致結(jié)果的差異性，一般不做硬性規(guī)定，酌情處理。 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。經(jīng)歷了 “ 1998年 ~2021年的強(qiáng)仿期” 和 “ 2021~2021仿制藥瘋狂期” ★ 2021年 8月 ~ 2021年 2月 赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修。 ★ 發(fā)表了多篇方法類、思路類文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 —— 黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（ 1883～ 1931） 工 作 感 悟 本 人 體 會(huì) ● 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成。 只是操作時(shí)樣品一定要研細(xì)后進(jìn)行。 有時(shí)亦能采用紅外予以明辨。 個(gè)別小峰允許存在，是雜質(zhì)存在的體現(xiàn)。 【紫外 可見(jiàn)分光光度法】 比色法測(cè)定時(shí)、一定要平行操作，測(cè)定時(shí)迅即完成 ，切忌等待吸收度值穩(wěn)定后再行記錄！ 【 旋光度測(cè)定法 】 溫控尤為重要！先將溶劑置于該溫度水浴中，隨后采用該溶劑快速配制溶液，定容后立即測(cè)定。 【 熾灼殘?jiān)鼨z查法 】 熾灼后放置于干燥器內(nèi)的時(shí)間不得少于 1小時(shí)，否則稱重不穩(wěn)。 (2) 帶有結(jié)晶水的藥物，盡量采用卡氏法測(cè)定。 ★ 觀測(cè)樣品測(cè)定結(jié)果： 申報(bào) 3批樣品測(cè)定結(jié)果說(shuō)明工藝穩(wěn)定性。從而省略掉氣相測(cè)定，且干燥失重限度可酌情放寬。如要強(qiáng)行檢測(cè)，可采用的辦法有：直接進(jìn)樣、加大流速，使峰形便尖銳、從而提高峰面積積分精密度。 ? 直接進(jìn)樣法與頂空法的優(yōu)缺點(diǎn)比較。自動(dòng)進(jìn)樣器時(shí)設(shè)定幾針溶劑，沖洗時(shí)多洗幾次。因其極易吸收空氣中的二氧化碳，使校正因子降低，消耗過(guò)多滴定液，從而使結(jié)果偏高，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)高于 %情況。 容量分析法 測(cè)定含量 (2) 滴定液的消耗體積 ☆ 針對(duì)不同消耗體積采用不同規(guī)格滴定管 (10/26/50ml) ☆ 對(duì)于消耗量 小于誤差要求的最小體積時(shí)，可采用稀釋滴定液、增加消耗體積的辦法；或采用電位滴定儀 。 ☆ HPLC法：專屬性強(qiáng)；但定量結(jié)果會(huì)因波長(zhǎng)不同存在較大偏差，因雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子不同 電位滴定法 測(cè)定含量 ☆ 對(duì)于指示劑變色難以辨明時(shí) ☆ 樣品溶液變色存在干擾（有輔料或沉淀存在等） ☆ 消耗體積很少、無(wú)法采用滴定管定量。 高效液相色譜法應(yīng)用時(shí) 經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題 ※ 柱溫箱一定要配制。 對(duì)于反相，除非流動(dòng)相采用單純的甲醇 /乙腈 水，其他所有流動(dòng)相皆建議先用純水沖洗半小時(shí)（流速 ），再改用 20%甲醇沖洗半小時(shí)，隨后取下、兩頭密閉即可。 高效液相色譜法應(yīng)用時(shí) 經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題 ※ 梯度洗脫時(shí) —— 最理想方式： A相位高比例的水相兌低比例的有機(jī)相； B相為低比例的水相兌高比例的有機(jī)相； 其次 ： A相位高比例的水相兌低比例的有機(jī)相； B相皆為有機(jī)相。 以確保有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)時(shí)，雜質(zhì)的準(zhǔn)確測(cè)定。 %以內(nèi)即可。 含量測(cè)定濃度和色譜條件如何建立 ? 濃度不要與有關(guān)物質(zhì)濃度一致；一般為 1/10～1/50。 ? 要注意樣品粉末占有一定體積時(shí)引起的誤差。 (4) 主斑點(diǎn)如超載、“斷腰 ”，可適當(dāng)減小點(diǎn)樣量。 (2) 多批樣品同時(shí)檢測(cè)時(shí)，選用粉末量最少的樣品稀釋制成自身對(duì)照溶液即可，絕對(duì)無(wú)需每一樣品均稀釋成自身對(duì)照溶液。積分時(shí)注意事項(xiàng)： ? 最小峰面積：設(shè)定為對(duì)照溶液主峰面積的 1/101/50（講述原理） ? 斜率與峰寬：與對(duì)照溶液積分參數(shù)相同。 雜質(zhì)含量用雜質(zhì)對(duì)照品準(zhǔn)確測(cè)定 以雜質(zhì)限度為 100% ， 50%~120%之間選取 5個(gè)點(diǎn)即可。 個(gè)別化學(xué)鍵所致。 2）梯度洗脫，所以此時(shí)規(guī)定柱效無(wú)意義。舉例說(shuō)明。 中間精密度試驗(yàn)和重現(xiàn)性試驗(yàn)通過(guò)“耐用性試驗(yàn)中的溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)”來(lái)體現(xiàn)。 三、準(zhǔn)確度試驗(yàn) 用回收率來(lái)衡量 作法：在 80%~120%間選擇 3點(diǎn)或 5點(diǎn)，原因是由外標(biāo)一點(diǎn)法決定的。 詳述強(qiáng)破壞試驗(yàn)的宗旨與內(nèi)涵！ ● 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用溶液配制法 在 100％濃度的主成分溶液中加入 1%濃度的雜質(zhì)對(duì)照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài)。 同時(shí)采用 DAD 檢測(cè)主峰純度，驗(yàn)證其中不含雜質(zhì)峰。 ※ 強(qiáng)酸破壞 取原料適量，用 :1 溶液后，放置 110天。 ※ 金屬離子破壞 加入 + 或 Cu2+。 (1)最大進(jìn)樣量 (2) 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 供試品溶液濃度、 (3)含量測(cè)定濃度 (4)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 自身稀釋對(duì)照溶液 濃度 (5)最低檢出限 五者間的 比例關(guān)系 濃 度 進(jìn)樣量 絕對(duì)量 相當(dāng)于供試品 溶液濃度的 倍數(shù)關(guān)系 最大進(jìn)樣量 有關(guān)物質(zhì)供試品溶液濃度 含量測(cè)定濃度 10μg/ml 10μl 10% 1000倍 有關(guān)物質(zhì)自身稀釋對(duì)照溶液濃度 最低檢出限 10ng/ml 10μl % “ 基準(zhǔn)點(diǎn) ” 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 與雜質(zhì)校正因子的引入 ※ 原理： 通常 選取主成分 最大吸收波長(zhǎng)。列舉實(shí)例！ 方法學(xué)認(rèn)證中的耐受性試驗(yàn) ☆ 是指更換試驗(yàn)因素，如不同人員、不同儀器，不同色譜柱型號(hào)、