【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變 ,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。 NFC O O C H3O O HNFC O O C H3O H O HE t2B O M eN a B H4實(shí)例 : 匹伐他汀鈣制備工藝 09A8 → 09A 9 ? 此步系立體選擇性反應(yīng) , 需超低溫 (78 ℃ )來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。 ? 放大生產(chǎn)中 , 擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器 , 采用超低溫冷卻循環(huán)泵 , 對(duì)反應(yīng)釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。 ? 需驗(yàn)證 ? 該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求 , 是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。 四 .原料藥工藝變更研究的主要思路 主要思路 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì) 藥物結(jié)構(gòu) 、 質(zhì)量 及穩(wěn)定性 等方面的影響。 原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 ? 一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的 最終步驟 ，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 ? 由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在 最后一步反應(yīng)前 來(lái)判斷。 關(guān)注之一 : 化合物結(jié)構(gòu)的變化 重點(diǎn) 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化 結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化 ? 例如 : 遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同 ? 特別是重結(jié)晶工藝是否相同 ? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問(wèn)題 ? ? 例如 : 一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對(duì)映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。 關(guān)注之二 : 產(chǎn)品質(zhì)量不能降低 雜質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) ：原料 （ 試劑 ） 雜質(zhì) 、 中間體 、 副產(chǎn)物 、 異構(gòu)體 、 降解物 ? ? 殘留溶劑 ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì) ：熾灼殘?jiān)?、 重金屬 、 特定離子 （ 酸根 ） ? ? 物理性質(zhì) 粒度 晶型 含量 ? 純度 ? 組份 ? 共存物 （ 1）雜質(zhì)的變化情況 a. 有機(jī)雜質(zhì)（起始原料、試劑引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物、 異構(gòu)體、降解物 … 等） b. 有機(jī)溶劑 c. 無(wú)機(jī)雜質(zhì) (熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、特定離子 …) a. 有機(jī)雜質(zhì)： 重點(diǎn)考察 是否產(chǎn)生新的雜質(zhì) 雜質(zhì)水平發(fā)生變化情況 雜質(zhì)譜分析：種類、來(lái)源、結(jié)構(gòu)、含量 … ? 雜質(zhì)對(duì)比－風(fēng)險(xiǎn)控制的有效舉措 新出現(xiàn)的雜質(zhì)、超量雜質(zhì) 方法統(tǒng)一 代表性批次和規(guī)模 ? 雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化－安全性保證的前體、減少變更研究的復(fù)雜性 ? 雜質(zhì)變化的必然性－工藝變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì) [原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑和溶劑 …] 的必然變化 雜質(zhì)分析方法 ? 需分析工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對(duì)工藝變更后的適用性。 ? 必要時(shí)依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同 ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定的質(zhì)控限度； ? 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； 實(shí)例 :布洛芬原工藝 布洛芬新工藝 新雜質(zhì)命名： 1（ 4異丁苯基）乙醇 需要作的研究工作 : －－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) －－采用適宜的分析方法 ,并進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證 。 －－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià) －－確定該雜質(zhì)的含量限度 ,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制 b. 有機(jī)溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。 如果有機(jī)溶劑種類增加，需要提供相應(yīng)的研究資料。 c. 無(wú)機(jī)雜質(zhì)： 分析無(wú)機(jī)雜質(zhì)的變化情況 。 重點(diǎn) 重金屬 、 熾灼殘?jiān)?、 特定離子 等 。 ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過(guò)程中引入，一般包括以下幾種途徑： ? a、起始原料引入，特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測(cè)報(bào)告得出信息； ? b、反應(yīng)過(guò)程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等； ? c、生產(chǎn)過(guò)程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。 雜質(zhì)限度： 變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行 。 一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。 當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同 ： （ 1）變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定的質(zhì)控限度； （ 2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； （ 3）新使用的溶劑殘留量符合 《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 的有關(guān)規(guī)定； （ 4）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合 《 雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》的有關(guān)要求。 （ 2） 物理性質(zhì) (粒度、晶型 等 )的變化情況 原料藥的精制 與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān) 重點(diǎn) : 粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無(wú)定形物 ) 其他物理性質(zhì) 如 : 堆密度 等 一般以 最后一步反應(yīng)中間體 作為分界線。在此之前的變更對(duì)原料藥的物理性質(zhì)的影響較小 變更后一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較 如結(jié)果顯示 晶型 及 粒度 等符合標(biāo)準(zhǔn)要求 , 則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同 （ 3)含量 (純度、組份、共存物 )的變化情況 ? 植物提取、生物合成、合成多肽 … ? 純度－含量高低、工藝優(yōu)劣 ? 組份－種類變化、比例范圍 ? 共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量 （ 4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況 考察項(xiàng)目是否需要增加 。 由于制備工藝發(fā)生了改變，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)限度、方法可能會(huì)變化，有機(jī)溶劑殘留和無(wú)機(jī)雜質(zhì)也會(huì)變化 。 需要根據(jù)這些變化，考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化 。 特別是對(duì)于有關(guān)物質(zhì)，如果限度放生了變化，應(yīng)有充分的依據(jù)。 ? 如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致 ， 工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的 。 ? 應(yīng)視情況從 安全性 及 有效性 兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的工作 。 五 . 原料藥工藝變更研究 的分類 對(duì)分類的基本考慮： ? 根據(jù)現(xiàn)行 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定 ? 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術(shù)要求 ? 總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn) ? 結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀 ? 變更所帶來(lái)的 “ 風(fēng)險(xiǎn) ” －－標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù) 國(guó)外指導(dǎo)原則的調(diào)研 ： ? 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 : ? TypeIA變更 屬于微小變更，無(wú)需進(jìn)行評(píng)價(jià)，也稱為“告知并實(shí)施”的變更 。 ? TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。 ? I類變更涉及 47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。 ? Type II變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。 ? 緊急安全性限制（ Urgent Safety Restriction） 主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。 ? 此類變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ? 美國(guó) FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類 : ? 顯著變更 （ A Major Change)指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（ Prior Approval Supplem）。 ? 中 度變更 （ A Moderate Change ) ? 一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向 FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果 FDA在收到申請(qǐng)后 30天內(nèi)無(wú)異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為 30天后生效的變更 （ Supplement Changes Being Effected in 30 Days）。 ? 另一類中度變更是在 FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為 立即生效的變更 （ a Supplement Changes Being Effected）。如果 FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更， FDA會(huì)在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。 ? 微小變更 （ A Minor Change ) 對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（ annual report）中詳細(xì)闡述這種變更即可。 澳大利亞 TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模