【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 1. 劑型的選擇要有依據(jù) 主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性 ?《 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 規(guī)定 ? 制劑劑型的選擇應(yīng)符合 《 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 》 的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮 : 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性 ? 注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合 《 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工藝的可行性 臨床使用的方便性等 ? 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)： （ 1）對(duì)于注冊(cè)分類 5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的； （ 2）對(duì)于注冊(cè)分類 6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的； （ 3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒(méi)有明顯提高的。 (1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì) 溶解度和 pKa 最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求 粒徑 影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度 多晶性 可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變 吸濕性 吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性 分配系數(shù) 藥品的相對(duì)親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差 相容性 輔料與藥物相容性 ,輔料 輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性影響 pH穩(wěn)定性關(guān)系 介質(zhì) pH值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中 pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解 藥物的理化性質(zhì) ? 穩(wěn)定性 （對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） ? 生物學(xué)特性 （吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 ? 對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 溶解性較好的藥物，制成分散片 溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度 ? 對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實(shí)例 分散片 或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； ?如 : 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。 實(shí)例 2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法 : 如 : 氟康唑、替硝唑 → 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的 pH值在人體耐受范圍內(nèi)， 臨床使用時(shí)加入一定量的 5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié) pH值 。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 如 :輔酶 Q10→ 粉針劑 因輔酶 Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯 80加入后，輔酶 Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包 “ 油 ” 的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式 ,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體 … ◎ 對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 ◎ 首過(guò)性代謝問(wèn)題 ◎ 化學(xué)穩(wěn)定性 ◎ 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 ◎ 生物穩(wěn)定性 ◎ 配伍問(wèn)題 (復(fù)方、輔料 ) 穩(wěn)定性 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型 ： 不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑 實(shí)例 1:穿琥寧由粉針劑 大輸液 實(shí)例 2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液 實(shí)例 3：阿法骨化醇 口服溶液劑 生物學(xué)特性 細(xì)胞膜 肝 腎 生物轉(zhuǎn)化 排泄 吸收 分布 效應(yīng)器官 組織貯存 游離 結(jié)合 代謝物 游離型藥物 結(jié)合型 血液 藥效 藥物 各種給藥途徑 藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖 藥物生物學(xué)性質(zhì) ◎ 吸收的速度和程度 ◎ 藥物的治療窗 ◎ 消除速度 ◎ GI中不穩(wěn)定性 ◎ 體內(nèi)分布情況等 ◎ 毒性或刺激性等 吸收部位 對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開(kāi)發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。 實(shí)例 . 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑 局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進(jìn)劑可主要分為有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。 實(shí)例： ? 如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收 、 分布 、代謝等 ) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對(duì)上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。 實(shí)例 :鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較 （ 2） 臨床治療的需要 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 ◎ 全身起效 /局部起效 ◎ 急癥、重癥 ◎ 速效、長(zhǎng)效？（口崩，緩釋 /控釋） ◎ 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） ◎ 長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？ ◎ 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá) ◎ 特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低 例如：用于出血 、 休克 、 中毒等急救治療的藥物 ， 需要快速起效 ， 通常選擇注射劑 。 如口服藥物已可滿足臨床需求 ， 除特殊需要外 ， 不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要 ， 盡量不選擇靜脈給藥 。 實(shí)例 1：鹽酸維拉帕米小針 大輸液 實(shí)例 2. 苯海拉明 +布洛芬 緩釋膠囊 實(shí)例 3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片 (3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的 安全性 是劑型選擇中需要關(guān)注的問(wèn)題。 用藥的 順應(yīng)性 ◎ 一般特殊味覺(jué)的藥 ◎ 長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多 ◎ 長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多 ◎ 長(zhǎng)期用藥不宜注射 ◎ 長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：如 :栓劑 ◎ 不包衣以白色為好 ◎ 藥物的外觀 ◎ 性價(jià)比 實(shí)例 1: 利巴韋林 口腔崩解片 實(shí)例 2:羅格列酮 依替膦酸羅格列酮膠囊 實(shí)例 3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛 實(shí)例 4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片 (4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性 重點(diǎn) : 化學(xué)藥品注射劑 滅菌工藝 的問(wèn)題 滅菌安全相關(guān)的藥害事件 美國(guó)： 1971年 3月， 7個(gè)州 8家醫(yī)院發(fā)生了 405起敗血癥 。 中國(guó)： 2022年 8月， “ 欣弗 ” 事件，涉及十幾個(gè)省， 160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡 。 引發(fā)藥 害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查。 注射劑具體劑型選擇原則 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型 無(wú)菌保證水平的具體考慮 （ 1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用 終端滅菌工藝（ F0≥8 ），以保證 SAL≤10 6。 大 ,小容量注射劑 （ 2） 對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝 （ F0≥ 8） 且臨床必需注射給藥的品種 ， 可考慮選擇采用 無(wú)菌生產(chǎn)工藝 的劑型 。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一 : 無(wú)菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇 應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 重點(diǎn)考慮的因素 : (1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性 (1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家主管部門(mén)（ SFDA以及原衛(wèi)生行政部門(mén)）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。 《 藥用輔料管理辦法 》 （試行）（征求意見(jiàn)稿） 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 正在起草中 ? 分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條 ? 考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布 ? 《 規(guī)定 》 中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子 CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn) 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 草稿 幾個(gè)重要的條款 ? 規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理 ? 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開(kāi)信息、非公開(kāi)信息和備案號(hào)組成 重點(diǎn)關(guān)注 注射用輔料 來(lái)源的規(guī)范 情況之一 : 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料 需提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 情況之二 : 采用 SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè) 以下情況除外： ■ 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 關(guān)注： 該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？ ■ 對(duì)于