【正文】 化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究 申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一 . 概 述 (一 ) 創(chuàng)新性 化學(xué)藥物藥學(xué)研究與 技術(shù)評價(jià)的基本思路 藥物研發(fā)過程中 認(rèn)知與確認(rèn) Phase IIb Phase III 耐受性 人體藥動 藥效 有效性與安全性 劑量 /暴露 響應(yīng) 劑量調(diào)整 明確適應(yīng)癥 安全有效性 Phase I Phase IIa PreClinical 有效性、毒性 藥動 藥效 注冊 Phase IV 相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用 對藥物 amp。疾病模型的信心 不確定性 Lalonde RL et al., Modelbased drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2022。82:2132 發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知 認(rèn)知與確認(rèn) 高風(fēng)險(xiǎn) 想法 藥物 11 15 Years 發(fā)現(xiàn) 探索研究 充分研究 I期 0 15 5 10 II期 III期 長周期 新藥平均研發(fā)時(shí)間升至 14年 02468101214161960s 1970s 1980s 1990sApproval PhaseClinical PhasePreclinical Phase Development Time(Years) TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL 高投資 5000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物 開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加 被篩選的化合物 研制 /臨床前研究 56 12 12 I期臨床試驗(yàn) II 期 III 期 注冊 總計(jì) 3 12 1115 5,00010,000 5 1 138 318 802 1975 1987 2022 藥物研發(fā)時(shí)間 每個(gè)處方藥的花費(fèi) （ 百萬美元） 資料來源： PhRMA 年報(bào) 2022 年 系統(tǒng)復(fù)雜 ?新藥研發(fā)競爭 激烈 ，研發(fā)投入不斷 增加 ? 極低的臨床前成功率（ 5個(gè) /500010000個(gè)） ? 極低的藥品上市率（ 1個(gè) /500010000個(gè)） ? 從研發(fā)到上市約需 1115年 的時(shí)間 ? 每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元 ? 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲 ? 每 10個(gè)上市的藥物，只有 3個(gè)能夠贏利 ? 大量專利藥到期的壓力 仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究 特點(diǎn) 比較 仿制藥 創(chuàng)新藥 化合物、劑型明確 目標(biāo)的 不確定性 研究周期短 研究周期長 風(fēng)險(xiǎn)在于質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)在于安全、有效 藥學(xué)是 “ 關(guān)鍵性研究” 藥學(xué)是 “ 支持性研究” 創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價(jià)的 主要 關(guān)注點(diǎn) 仿制 → 創(chuàng)新 評價(jià)目的 上市質(zhì)量控制 → 階段性 質(zhì)量控制 評價(jià)策略 終點(diǎn)評價(jià) → 過程 評價(jià) 評價(jià)思路 較單一的藥學(xué)評價(jià) → 多專業(yè) 綜合 評價(jià) 評價(jià)階段 主要在臨床前完成 → 分階段 完成 仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析 ?仿制藥研發(fā)總體假設(shè) 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ) ?對于仿制藥 , 藥學(xué)研究是 關(guān)鍵性 研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng) ?臨床研究的驗(yàn)證性地位 例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù) ,彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限 ?仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 ?仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn) 針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成 ?仿制藥藥學(xué)評價(jià)的特點(diǎn) 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評價(jià) 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析 ?創(chuàng)新藥的研發(fā)思路 假定一個(gè)化合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn) /利益比。 ?臨床研究 是創(chuàng)新藥研發(fā)的 “ 核心” 創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn) /利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù) ?藥學(xué)研究的目標(biāo) 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？ ?對于創(chuàng)新藥 , 藥學(xué)研究是 支持性 研究 創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一 :不確定性 (一 ) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作 實(shí)例 實(shí)例 2. 增加離解基團(tuán) 水溶性 口服吸收 有效性 實(shí)例 3. 增加助溶基團(tuán) 實(shí)例 4. 延長半衰期 目標(biāo)特征 (TPP) 化合物特征 臨床前數(shù)據(jù) 時(shí)間 “ 橋接 ” 體外數(shù)據(jù) 動物模型 I期臨床 劑型 ?提高生物利用度 ?優(yōu)化穩(wěn)定性 采用新的 II期臨床 劑型 不改變 II期臨床 劑型 “ 橋接 ” 體外數(shù)據(jù) 人體 PK研究 最終劑量 amp。TPP III期臨床 劑型 接近上市劑型 ?適宜的生物利用度 ?確定的穩(wěn)定性 (二 )劑型、處方和規(guī)格 選擇劑型的考慮要點(diǎn)之一 ?產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（ TPP） ?? 給藥途徑 ?? 給藥劑量 ?? 給藥頻率 ?? 立即 /維持釋放 ?? 目標(biāo)分布 選擇劑型的考慮要點(diǎn)之二 ?物理化學(xué)特征 化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） 物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點(diǎn)等） 溶解性 分離系數(shù) 滲透性 與其他成分的兼容性 選擇劑型的考慮要點(diǎn)之三 ?生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評估藥物在人體內(nèi)的特性： 在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 設(shè)計(jì)一個(gè)能夠預(yù)測人體內(nèi)特征的動物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動力學(xué)（藥時(shí)曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度） 新藥的生物利用度受到下列因素的影響： ? 溶解 /吸收行為 藥物的 BCS分類 BCS1：高溶解度，高通透性 BCS2：低溶解度，高通透性 BCS3：高溶解度，低通透性 BCS4：低溶解度，低通透性 ? 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等 有限的生物利用度 需要使用特殊劑型 情況 C: 有限的口服生物利用度 (通過消化道分解、快速消除等 ) 情況 A: 無限的口服生物利用度 (易溶，易吸收 ) 簡單的劑型，如： ? 溶液 ? 將原料藥裝入膠囊 ? 將制劑裝入膠囊 情況 B: 有限的口服生物利用度 (難溶 /難吸收 ) 需要特別方法 /劑型，如： ? 減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒 ? 脂質(zhì)載體 (SEDDS, 微乳劑等 ) ? 固體分散劑 /溶液 (加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等 ) 需要采用特殊方法，如：前體藥物 , 改進(jìn)釋放速率的劑型等 研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究)劑型的選擇 口服劑型 研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 ) 劑型的選擇 非胃腸道給藥劑型 ? 化合物分子的 穩(wěn)定性 是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性 (水解，氧化等 ) 物理穩(wěn)定性 (單個(gè)粒子大小，聚合度等 ) 其他穩(wěn)定性因素 (浸潤，吸收，容器完整性等 ) 采取的策略 使用凍干劑型 使用標(biāo)準(zhǔn)包裝 (通常使用玻璃瓶 ) ?研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )劑型的選擇 策略 目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個(gè)新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡單并保證快速供應(yīng)的劑型 全面開發(fā)階段 (Ⅱ 期、 Ⅲ 期臨床研究 ) 劑型的選擇 商業(yè)因素 目標(biāo)產(chǎn)品特征 成本 , 投資 , 供應(yīng)鏈 時(shí)限 上市劑型 活性成分特性 工藝選擇 臨床數(shù)據(jù) 溶解性 原則 安全、有效的劑量 吸收速率 劑量范圍 穩(wěn)定性 生物利用度 固態(tài)特性 藥代動力學(xué)特征 與其它成分的相容性 質(zhì)量 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法規(guī)要求 穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定 ?全面開發(fā)階段 (Ⅱ 期、 Ⅲ 期臨床研究 ) 劑型的選擇策略 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)品特性對上市劑型的選擇起主要作用 確保研究階段劑型與全面開發(fā)階段劑型具有同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定 例 1. 某 1類創(chuàng)新藥 例 處方 1 藥物粉末 40mg I期 處方 2 膠囊劑 10mg I期 處方 3 片劑 10mg II期 處方 4 片劑 5mg III期 (三 )質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定 ,帶來質(zhì)量研究的不確定性 : 根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu) ,制備工藝的選擇 ,對相關(guān)的雜質(zhì)要進(jìn)行定性和定量研究 ,測定的方法要進(jìn)行探索、確定和驗(yàn)證 。 雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考