【文章內(nèi)容簡介】 八條 ? 考慮到技術(shù)要求的動態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導原則而不是正文附件的形式發(fā)布 ? 《 規(guī)定 》 中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子 CTD格式技術(shù)文件為推進切入點 （ 2）輔料使用的 安全性 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 化學藥品技術(shù)標準 國食藥監(jiān)注 [2023]271號 ?原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點 注射劑 原料藥和 輔料 原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求 注射劑： ? 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。 ? 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即 輔料本身的安全性 。 ? 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮 輔料的用量依據(jù) 。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 ? 盡可能采用注射劑常用輔料。 采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源及質(zhì)量控制的詳細資料 目前注射劑藥用輔料使用 需要注意的問題 ? 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 ? 目前在處方中常用 : 羥丙基環(huán)糊精 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 吐溫 80 依地酸二鈉等 實例 1:伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中 羥丙基 β －環(huán)糊精 的用量 擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基 β －環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為 1：40（每支中含主藥 10mg/ml，羥丙基 β －環(huán)糊精400mg） 擬變更為 1： 60 羥丙基 β －環(huán)糊精的 質(zhì)量 及用量的 安全性 ? ?靜脈注射 的安全性 ? 溶血性：在 會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在 明顯的溶血。 ? 致畸和致癌性 ：羥丙基 β －環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基 β －環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。 ? 但在為期 2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變 建議關(guān)注 : ? 若在處方中使用 大量的 羥丙基 β 環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基 β 環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 但對某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進而影響治療效果。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。 實例 2: 注射用 xxxx ? 輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的 ? PVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于 BP， USP和 CP。 ? 美國 FDA于 1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有 PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的 PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。 ?建議： 在注射劑中慎用 PVP； 在處方設(shè)計篩選中，應(yīng)認真、全面的進行文獻調(diào)研，盡量避免導致安全性問題的出現(xiàn)。 實例 3: 注射用嗎替麥考酚酯 ? 原料藥 口服 雜質(zhì)含量高 (%) ? 輔料 : 聚山梨酯 80吐溫 80 化工產(chǎn)品 ,未精制 質(zhì)量控制不符合要求 ? 增溶劑 ： 可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用） ? 常用量 %1%，主要應(yīng)用于 im注射， iv慎用 ? 靜脈注射 iv： a、急性超敏反應(yīng) ? 可能水解釋出油酸 → 組胺釋放 → 急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率 5%～ 40%） → 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn) 吐溫 80 ? 不同動物對吐溫的敏感性差異很大 ? Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至 %吐溫 80 ,以 4 ml/kg 體積給予時 ,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀） ? 豚鼠敏感性次之， 2 %吐溫 80 給豚鼠 1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀， 5 %吐溫 80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀； ? 小鼠靜脈注射劑量吐溫 80 最高達 1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應(yīng)癥狀 。 ? 恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀 。 b、外周神經(jīng)毒性 可能聚乙烯類雜質(zhì) → 可能會造成囊狀細胞的退化 → 外周神經(jīng)毒性 c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生 → 干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等） d、抑制 P－糖蛋白活性 → 影響藥物轉(zhuǎn)運 e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng) ★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！ 要求 : ? 注射用 吐溫 80的質(zhì)量標準 ,在 CP2023的基礎(chǔ)上 ,建議參照 BP2023和 EP4增加以下項目 : 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查 , 限度分別為 :1ppm 、 10ppm 、 10ppm %。采用 GC法 。 2) 增加含量測定 :油酸含量限度建議為 :不得少于 %, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制 ,具體限度和項目可參考 BP2023。采用 GC法 。 3) 對顏色進行控制 :顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān) (如不同脂肪酸殘基混入 , 高分子量高聚物的產(chǎn)生 , 降解產(chǎn)物等 ) 。 實例 4. 鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液 ? 某 申請人擬處方中增加 依地酸二鈉 , 解決顏色變深問題 ? 發(fā)生質(zhì)量問題的原因 : 是否金屬離子催化氧化反應(yīng) ? 金屬離子的來源 ?如何避免 ? 依地酸二鈉 :加入的 必要性 ,引入的 風險 EDTA－ 2Na ? 作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會 導致血鈣下降 ，因此，需密切關(guān)注和嚴格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫 : 27個靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無水物）參考用量為%， 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 ?建議： （ 1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。 （ 2） 輸液中依地酸二鈉參考用量 :%,小針中參考用量 :%。 （ 3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進行證明。 案例的啟示 ?輔料選擇的一般原則 : 符合藥用要求 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料 處方研究： 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 處方篩選 初步確定處方 仿制藥處方篩選的基本思路分析 ?情況之一 : 可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息 上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻等 重點關(guān)注 :