【文章內容簡介】 八條 ? 考慮到技術要求的動態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導原則而不是正文附件的形式發(fā)布 ? 《 規(guī)定 》 中明確了相應的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子 CTD格式技術文件為推進切入點 （ 2）輔料使用的 安全性 了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 化學藥品技術標準 國食藥監(jiān)注 [2023]271號 ?原料藥、輔料的來源和質量控制 重點 注射劑 原料藥和 輔料 原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥 質量是否能夠達到注射用要求 輔料： 是否有使用依據 用量是否合理 質量是否符合注射用要求 注射劑： ? 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。 ? 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關注輔料可能造成的不良反應，即 輔料本身的安全性 。 ? 所用的輔料必須符合注射要求。應結合具體藥物的適應癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮 輔料的用量依據 。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少。 ? 盡可能采用注射劑常用輔料。 采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源及質量控制的詳細資料 目前注射劑藥用輔料使用 需要注意的問題 ? 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 ? 目前在處方中常用 : 羥丙基環(huán)糊精 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 吐溫 80 依地酸二鈉等 實例 1:伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中 羥丙基 β －環(huán)糊精 的用量 擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基 β －環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為 1：40（每支中含主藥 10mg/ml，羥丙基 β －環(huán)糊精400mg） 擬變更為 1： 60 羥丙基 β －環(huán)糊精的 質量 及用量的 安全性 ? ?靜脈注射 的安全性 ? 溶血性：在 會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在 明顯的溶血。 ? 致畸和致癌性 ：羥丙基 β －環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基 β －環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。 ? 但在為期 2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變 建議關注 : ? 若在處方中使用 大量的 羥丙基 β 環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基 β 環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 但對某些適應癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內分布，進而影響治療效果。 應根據具體的品種、處方、適應癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。 實例 2: 注射用 xxxx ? 輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結晶析出的目的 ? PVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于 BP， USP和 CP。 ? 美國 FDA于 1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有 PVP的產品全部召回。理由是靜脈注射劑中的 PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。 ?建議： 在注射劑中慎用 PVP； 在處方設計篩選中，應認真、全面的進行文獻調研，盡量避免導致安全性問題的出現(xiàn)。 實例 3: 注射用嗎替麥考酚酯 ? 原料藥 口服 雜質含量高 (%) ? 輔料 : 聚山梨酯 80吐溫 80 化工產品 ,未精制 質量控制不符合要求 ? 增溶劑 ： 可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用） ? 常用量 %1%，主要應用于 im注射， iv慎用 ? 靜脈注射 iv： a、急性超敏反應 ? 可能水解釋出油酸 → 組胺釋放 → 急性超敏反應（犬發(fā)生率 5%～ 40%） → 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn) 吐溫 80 ? 不同動物對吐溫的敏感性差異很大 ? Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至 %吐溫 80 ,以 4 ml/kg 體積給予時 ,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應癥狀） ? 豚鼠敏感性次之， 2 %吐溫 80 給豚鼠 1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀， 5 %吐溫 80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側臥、嗜睡等非常明顯的癥狀； ? 小鼠靜脈注射劑量吐溫 80 最高達 1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應癥狀 。 ? 恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見明顯異常臨床反應癥狀 。 b、外周神經毒性 可能聚乙烯類雜質 → 可能會造成囊狀細胞的退化 → 外周神經毒性 c、抗腫瘤效應：油酸抑制體內過氧化物的產生 → 干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等） d、抑制 P－糖蛋白活性 → 影響藥物轉運 e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應 ★高濃度、大劑量使用應關注！ 要求 : ? 注射用 吐溫 80的質量標準 ,在 CP2023的基礎上 ,建議參照 BP2023和 EP4增加以下項目 : 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查 , 限度分別為 :1ppm 、 10ppm 、 10ppm %。采用 GC法 。 2) 增加含量測定 :油酸含量限度建議為 :不得少于 %, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制 ,具體限度和項目可參考 BP2023。采用 GC法 。 3) 對顏色進行控制 :顏色過深可能與雜質有關 (如不同脂肪酸殘基混入 , 高分子量高聚物的產生 , 降解產物等 ) 。 實例 4. 鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液 ? 某 申請人擬處方中增加 依地酸二鈉 , 解決顏色變深問題 ? 發(fā)生質量問題的原因 : 是否金屬離子催化氧化反應 ? 金屬離子的來源 ?如何避免 ? 依地酸二鈉 :加入的 必要性 ,引入的 風險 EDTA－ 2Na ? 作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結合成可溶的絡合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會 導致血鈣下降 ，因此，需密切關注和嚴格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據庫 : 27個靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無水物）參考用量為%， 20個靜脈輸注用產品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 ?建議： （ 1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。 （ 2） 輸液中依地酸二鈉參考用量 :%,小針中參考用量 :%。 （ 3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應的資料進行證明。 案例的啟示 ?輔料選擇的一般原則 : 符合藥用要求 不應與主藥發(fā)生不良相互作用 根據制劑的需要選擇必要的輔料 處方研究： 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產品質量的關鍵因素 處方篩選 初步確定處方 仿制藥處方篩選的基本思路分析 ?情況之一 : 可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息 上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻等 重點關注 :