【正文】 2023年 3月 19日星期日 7時 56分 4秒 07:56:0419 March 2023 ? 1一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。 2023年 3月 19日星期日 上午 7時 56分 4秒 07:56: ? 1最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。勝人者有力，自勝者強(qiáng)。 :56:0407:56Mar2319Mar23 ? 1越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯兒。 , March 19, 2023 ? 閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。 2023年 3月 19日星期日 7時 56分 4秒 07:56:0419 March 2023 ? 1空山新雨后，天氣晚來秋。 。 :56:0407:56:04March 19, 2023 ? 1意志堅(jiān)強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 :56:0407:56Mar2319Mar23 ? 1世間成事，不求其絕對圓滿，留一份不足，可得無限完美。 , March 19, 2023 ? 很多事情努力了未必有結(jié)果，但是不努力卻什么改變也沒有。 2023年 3月 19日星期日 7時 56分 4秒 07:56:0419 March 2023 ? 1做前，能夠環(huán)視四周；做時，你只能或者最好沿著以腳為起點(diǎn)的射線向前。 。 :56:0407:56:04March 19, 2023 ? 1他鄉(xiāng)生白發(fā)，舊國見青山。 :56:0407:56Mar2319Mar23 ? 1故人江海別，幾度隔山川。 , March 19, 2023 ? 雨中黃葉樹，燈下白頭人。 ? 關(guān)鍵工藝參數(shù) pH值 時間 （ h) pH值 雜質(zhì)量 0 2 4 ?結(jié)論 : pH值 4小時后與 0時比較，雜質(zhì)量變化較??； pH≤ ≥，雜質(zhì)量變化幅度較大； 故在配液過程中 , 應(yīng)嚴(yán)格控制 pH值 : , 并在 4小時 內(nèi)完成。 10℃ 時水溶液不穩(wěn)定 。 成品檢驗(yàn) 成品批化驗(yàn)記錄 工藝驗(yàn)證批 1， 2， 3 所有樣品檢測主藥含量記錄 凍干制劑中水分的含量 凍干過程中的壓力 凍干過程中壓力的 變化是受程序自動 控制的，不可以被改變 工藝驗(yàn)證批 1， 2， 3 凍干曲線圖譜 實(shí)例 3. xxxx粉針劑配液工序 ? 關(guān)鍵工藝參數(shù) 溫度 時間 (h) 雜 質(zhì) 量 冰水浴 4℃ 10℃ 0 2 4 ?結(jié)論 : 冰水浴 中 ,4小時水溶液基本穩(wěn)定 。 過濾器驗(yàn)證及完整性測試 關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測試及取樣方法 測試的書面記錄 主藥含量 攪拌時間 間接試驗(yàn)。 ?關(guān)鍵工藝參數(shù)： 凍干工藝條件 系統(tǒng)的清潔程度 溶液過濾效率 溶液 PH 灌裝量 有效的無菌過濾 ?驗(yàn)證批： 3批 關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測試及取樣方法 測試的書面記錄 粉餅外觀 凍干工藝條件 在凍干好的產(chǎn)品中 取來自于灌裝過程 的開始，中間和結(jié) 束的樣品進(jìn)行檢查 成品批化驗(yàn)記錄 工藝驗(yàn)證批 1， 2， 3 產(chǎn)品凍干后粉餅外觀檢查 溶液粒子狀況 系統(tǒng)的清潔程度 溶液過濾效率 BPR規(guī)定的日常清潔 檢查 溶液過濾的開始， 中間及結(jié)束，取濾 液樣品檢查可見異 物。 證明所生產(chǎn)無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和法定標(biāo)準(zhǔn)。 2. 過程控制和工藝參數(shù)的確定及驗(yàn)證 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù) ,并進(jìn)行驗(yàn)證。如采用加水溶解后無菌凍干的方法，則可能會導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物 對乙酰氨基酚 4氨基苯酚 N H 2O HN H A cO H對 乙 酰 氨 基 苯 酚4 氨 基 苯 酚實(shí)例 2：利福平 抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中 ， 利福平存在多晶型現(xiàn)象 ， 而不同的晶型其熔點(diǎn) ， 穩(wěn)定性及生物利用度也不同 。 實(shí)例 1：注射用鹽酸丙帕他莫 ? 為對乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有 不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu) ，遇水易分解破壞。 如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和 /或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。 最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進(jìn)藥物溶出。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 ? 常見問題之一 . 處方設(shè)計(jì)未考慮藥物/輔料性質(zhì) , 處方設(shè)計(jì)不合理 實(shí)例 1. 二巰丁二酸膠囊 ? 實(shí)例 2. 鹽酸小檗堿制劑 ?常見問題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠 實(shí)例 1: 克霉唑陰道片 ? 實(shí)例 2. 雙氯芬酸鈉凝膠 ? 實(shí)例 3 . 多潘立酮混懸液 ? 常見問題之三 . 處方設(shè)計(jì)時沒有充分考慮劑型的基本特性 實(shí)例 1. 伏格列波糖口崩片 案例的啟示 ? 認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的 ,有針對性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實(shí)能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 （三）制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點(diǎn) 工藝研究 ： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素 處方篩選和優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 濕法制粒工藝 , 同國外公司 。 實(shí)例 1:硫辛酸注射液 ? 德國 STADA Pharm GmbH進(jìn)口 ,說明書中輔料 :苯甲醇、乙二胺、丙二醇 (60年代處方 )。 重點(diǎn)考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性 。 （ 3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進(jìn)行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進(jìn)行證明。 ?建議： （ 1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會 導(dǎo)致血鈣下降 ，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 3) 對顏色進(jìn)行控制 :顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān) (如不同脂肪酸殘基混入 , 高分子量高聚物的產(chǎn)生 , 降解產(chǎn)物等 ) 。 2) 增加含量測定 :油酸含量限度建議為 :不得少于 %, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制 ,具體限度和項(xiàng)目可參考 BP2023。 b、外周神經(jīng)毒性 可能聚乙烯類雜質(zhì) → 可能會造成囊狀細(xì)胞的退化 → 外周神經(jīng)毒性 c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生 → 干擾腫瘤細(xì)胞的生長（多西他賽等） d、抑制 P－糖蛋白活性 → 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn) e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng) ★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！ 要求 : ? 注射用 吐溫 80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ,在 CP2023的基礎(chǔ)上