【正文】 分析處方的合理性 。 重點(diǎn)考慮原輔料來(lái)源、規(guī)格的一致性 。 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過(guò)程控制的一致性 。 實(shí)例 1:硫辛酸注射液 ? 德國(guó) STADA Pharm GmbH進(jìn)口 ,說(shuō)明書(shū)中輔料 :苯甲醇、乙二胺、丙二醇 (60年代處方 )。 苯甲醇 :局部麻醉作用 ,提高 im, iv耐受性 ? 80年代修改處方 乙二胺 → 氨基丁三醇 刪除 苯甲醇 降低丙二醇用量 新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進(jìn) :控制注射用水中氧含量 ,充氮?dú)? 國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品 仍采用 60年代已被淘汰的處方 實(shí)例 2: 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝 :微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等 ,同國(guó)外公司 。 濕法制粒工藝 , 同國(guó)外公司 。 主要問(wèn)題 : 原輔料由國(guó)內(nèi)提供 , 質(zhì)量不同 . 經(jīng) 40℃/RH75% 加速 6個(gè)月 ,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于 國(guó)外產(chǎn)品 . ? 實(shí)例 3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國(guó)外產(chǎn)品一致 包衣設(shè)備與國(guó)外產(chǎn)品不一致 本地化 普通 “荸薺 ”型包衣機(jī) 國(guó)外 高效 包衣機(jī) 主要問(wèn)題 : 干燥效果差而影響片劑水分含 量 ,導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快 . ?情況之二 : 可獲得被仿品輔料的種類 , 但用量未知 重點(diǎn)了解 ,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) 詳細(xì)的處方研究，選擇 關(guān)鍵考察項(xiàng)目 進(jìn)行篩選和優(yōu)化 如 ：固體口服制劑 處方研究過(guò)程中關(guān)注 溶出度 的比較研究： 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究 ?情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風(fēng)險(xiǎn) ﹗ 認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源 原輔料來(lái)源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 ?控制風(fēng)險(xiǎn)的手段 對(duì)原輔料的來(lái)源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求，對(duì)處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證 與對(duì)比被仿制產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“ 等同 ” 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ” 處方設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上 ， 根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要 ， 結(jié)合工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) ， 先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方 ， 以制劑的基本性能為評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 進(jìn)行考察 。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素 處方篩選和優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評(píng)價(jià)指標(biāo)包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)配伍試驗(yàn)），以及適當(dāng)?shù)膭?dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。 ? 常見(jiàn)問(wèn)題之一 . 處方設(shè)計(jì)未考慮藥物/輔料性質(zhì) , 處方設(shè)計(jì)不合理 實(shí)例 1. 二巰丁二酸膠囊 ? 實(shí)例 2. 鹽酸小檗堿制劑 ?常見(jiàn)問(wèn)題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠 實(shí)例 1: 克霉唑陰道片 ? 實(shí)例 2. 雙氯芬酸鈉凝膠 ? 實(shí)例 3 . 多潘立酮混懸液 ? 常見(jiàn)問(wèn)題之三 . 處方設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有充分考慮劑型的基本特性 實(shí)例 1. 伏格列波糖口崩片 案例的啟示 ? 認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的 ,有針對(duì)性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實(shí)能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 （三）制備工藝研究的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 工藝研究 ： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。 (1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。通過(guò)對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過(guò)程中的可延續(xù)性。 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ： 最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ： 用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ： 工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ： 對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ： 工藝簡(jiǎn)便，但要求物料有較好流動(dòng)性 ? 顆粒填充 ： 用于流動(dòng)性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 實(shí)例：分散片的工藝 ： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 最好經(jīng)過(guò)微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤(rùn)性，也可促進(jìn)藥物溶出。 （ 2）藥物的理化性質(zhì) 選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。 如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和 /或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。 遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。 實(shí)例 1：注射用鹽酸丙帕他莫 ? 為對(duì)乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有 不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu) ，遇水易分解破壞。 ? 制劑工藝 基于本品易水解特點(diǎn)，本品制劑一般皆采用無(wú)菌分裝工藝。如采用加水溶解后無(wú)菌凍干的方法，則可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物 對(duì)乙酰氨基酚 4氨基苯酚 N H 2O HN H A cO H對(duì) 乙 酰 氨 基 苯 酚4 氨 基 苯 酚實(shí)例 2：利福平 抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中 ， 利福平存在多晶型現(xiàn)象 ， 而不同的晶型其熔點(diǎn) ， 穩(wěn)定性及生物利用度也不同 。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤(rùn)濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1 型， SV2型等晶型，最好采用 干粉直接壓片的工藝。 2. 過(guò)程控制和工藝參數(shù)的確定及驗(yàn)證 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過(guò)試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù) ,并進(jìn)行驗(yàn)證。 例 1：口服固體制劑工藝優(yōu)化與驗(yàn)證 包衣片劑的生產(chǎn)流程： 主輔料的粉碎 → 主輔料的混合 → 濕顆粒的制備 → 濕顆粒的干燥 → 顆粒的整粒 → 顆粒與潤(rùn)滑劑／助流劑的混合 → 片芯的壓制 → 包衣工藝 具體的生產(chǎn)控制和參數(shù)確定 中間體的質(zhì)量控制 1) 顆粒的質(zhì)量控制 2) 片芯的質(zhì)量控制 3) 包衣過(guò)程的質(zhì)量控制