【正文】 擇性 、 靈敏度明顯提高 ；方法學建立和樣品測試快。 藥物 劑量 檢測靈敏度 備注 8021 1 mg /人 25 pg/ml LXT101 mg / kg 20 pg/ml 緩釋 14天 Leuprorelin mg / kg 30 pg/ml 緩釋 45天 NTX mg / kg 50 pg/ml 緩釋 45天 SNF mg / kg 50 pg/ml BUSPHCl 5 mg /人 25 pg/ml 生物技術制劑分析技術： 生物技術藥物： 分子量大，穩(wěn)定性差，半衰期短； 多次注射給藥，順應性差； 對給藥系統(tǒng)的依賴性大。 藥物制劑中的穩(wěn)定化性， 提高生物利用度問題， 延長體內(nèi)時間， 體內(nèi)、外評價問題。 sample pooling—one point (36 amp。 D2 ) 05101520250 200 400 600 800t i m e （m i n )plasma drugconcentration（ug/ml)D23636meanD2mean快速樣品檢測方法： 適合于處方設計初期的評篩。 1. 藥物相互作用的類別 ( Types of Drug Interactions )： 藥物理化性質(zhì)相互作用： 藥劑學的相互作用 藥物效應學的相互作用： 藥理、毒理的相互作用 藥代動力學的相互作用： ADME的相互作用 四 . 藥物制劑設計和體內(nèi)評價考慮的問題 （ 1） 藥物的理化 性質(zhì)相互作用： 兩種或兩種以上的藥物可以發(fā)生種種物理、化學反應； 藥物－藥物之間、藥物－賦形劑之間； 產(chǎn)生沉淀： 沉淀不明顯： 藥物制劑中的增溶劑被稀釋： 改變組織或受體的敏感性： （ 2） 藥效學的 相互作用： 藥物合用時，一種藥物可以對另一藥物的血濃度沒有明顯影響，但可以改變后者的藥理效應。 對受體以外部位的影響： 改變體液和電解質(zhì)的平衡： 這種相互作用多發(fā)生在作用于心肌、 神經(jīng)肌肉突觸傳遞及腎臟的藥物； 如：兩性霉素 B和排鉀利尿藥可增加強心甙的毒性； 保泰松、吲哚美辛可加重皮質(zhì)激素類的水鈉潴留等。 （ 3）藥代動力學的相互作用： 影響藥物的 ADME以及藥物與血漿蛋白的結合。 影響藥物的吸收： 腸蠕動變化對藥物吸收的影響： 影響吸收部位酶或菌叢變化： 口服地高辛以后，部分藥物可在腸道細菌的作用下轉(zhuǎn)化為無強心 作用的雙氫地高辛和雙氫地高辛甙元。但口服紅霉素等藥物后可 抑制腸道里這些細菌的轉(zhuǎn)化作用，使地高辛的轉(zhuǎn)化減少，在腸道 里的吸收增加，血濃度升高，可引起中毒。 影響與血漿蛋白的結合： ? 大多數(shù)藥物吸收后，在不同程度上可與血漿蛋白結合； ? 結合型與游離型藥物保持一定的動態(tài)平衡； ? 游離型藥物可轉(zhuǎn)運、保持活性； ? 結合型藥物一般沒有藥理活性； ? 當游離型藥物的濃度降低時，被結合的藥物又能再分離出來；這種機 制有利于避免血藥濃度瞬間過高，也可以延長藥物的治療作用時間。 D + P D－ P 與血漿蛋白的結合競爭作用： 不同的藥物與血漿蛋白的結合力不同。當兩種藥物合用時，結合力 強的藥物可把結合力弱的藥物置換出來，使后者游離型的藥物濃度 增加，引起不良反應。 如：磺胺類、水楊酸類藥物保泰松，可以置換甲苯磺丁脲等口服降血 糖藥，引起低血糖反應； 保泰松、羥基保泰松、水楊酸類、安妥明、苯妥英鈉可置換雙香 豆素、華法林等抗凝血藥，引起凝血障礙、出血等。 大部分藥物進入機體后主要在肝臟內(nèi)經(jīng)微粒體酶的催化而代謝； 藥物也可經(jīng)肝外代謝，如腎臟和血漿的酶對藥物也有轉(zhuǎn)化作用； 藥物進入到機體后，根據(jù)藥物的性質(zhì)，無非是以幾種方式存在或發(fā)揮活性： D D M1 M2 …… 影響藥物的生物轉(zhuǎn)化： 藥酶介導 ： （ 1）藥物消除的形式；排泄？轉(zhuǎn)化？ （ 2）側重考慮藥物是否多酶介導問題 抑制作用： 由于 D2的加入，使原來 D1藥效劑量下的適宜血藥濃度升 高，可能會產(chǎn)生毒性； 側重考慮藥物的毒性問題。 誘導作用： 由于 D2的加入，使原來 D1藥效劑量下的適宜血藥濃度降 低，可能會達不到原來的藥效作用； 側重考慮藥物的藥效問題！ 影響腎臟的排泄： 藥物從腎臟排出體外，主要通過腎小球濾過、腎小管分泌的途徑。腎小管還有被動和主動重吸收的功能。 腎小管的分泌是一個主動轉(zhuǎn)運過程，要通過特殊的轉(zhuǎn)運載體，包括酸性藥物載體和堿性藥物載體。當兩種酸性藥物（或堿性藥物）合用時，可相互競爭酸性（或堿性）載體，競爭力弱的由腎小管分泌途徑排出的就少，可以引起一些不良反應。 如：痛風病人合用丙磺舒和消炎痛，消炎痛的不良反應發(fā)生率可明顯 增加； 雙香豆素也能減少氯磺丙脲由腎小管分泌排出，引起低血糖反應。 腎小管的重吸收率可受尿液 pH的改變而改變； 如：奎尼丁與氫氯噻嗪合用，后者可使尿液堿化，前者大部分不解離， 脂溶性強，易被腎小管重吸收，使血濃度升高，引起心臟毒性反 應，如必需用利尿藥，可改用不使尿液堿化的速尿等利尿藥。 Pgp 介導的腸道部位依賴性的吸收對開發(fā)藥物緩控釋制劑具有一定指導意義，開發(fā)緩控釋制劑的前提是了解藥物在不同腸道部位的吸收特征，即了解 Pgp 介導的分泌在腸道不同部位對藥物吸收的貢獻大小，以確定該藥物是否適合制成緩控釋制劑。 4. 藥物轉(zhuǎn)運子 ( transporter )： ATP結合盒（ ATPbinding cassette， ABC）轉(zhuǎn)運蛋白超家族。 Pgp是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類 ABC轉(zhuǎn)運蛋白。 Pgp 作為一種能量依賴性藥物外排泵，通 ATP供能，將細胞內(nèi)的藥物泵出細胞外，從而降低細胞內(nèi)藥物濃度。 在藥物制劑處方設計中要充分考慮輔料對 Pgp 活性的影響，從而改善藥物處置、提高藥物生物利用度，并克服腫瘤細胞的多藥耐藥性。 Pgp對 藥物外排作用主要有 4大特點： ( 1 ) 底物廣泛： ( 2 ) ATP 依賴性： ( 3 ) 飽和性： ( 4 ) 競爭性： 當兩種親和力不同的底物同時存在時，親和力大的底物易與 Pgp結合而被泵到細胞外，親和力小的底物與 Pgp結合少， 易在細胞內(nèi)蓄積 Pgp 的轉(zhuǎn)運作用存在著飽和性，只有一部分藥物以小劑量給予時，才會受到 Pgp 主動排泄對生物利用度的影響。對于他林洛爾、環(huán)孢素等高劑量藥物，口服致腸道內(nèi)藥物濃度超過其 Km 值時，小腸 Pgp 在藥物吸收中的作用將會大大降低，使血藥濃度呈給藥劑量依賴性增高。因此在開發(fā)藥物前，先確認是否為 Pgp 底物有很大意義。 Pgp與藥酶 CYP3A4在腸道內(nèi)協(xié)同作用： CYP3A4在肝臟和小腸細胞的微粒體中有豐富表達； Pgp不直接參與藥物代謝過程，但影響藥物在小腸首過代謝代謝過程。 Pgp和 CYP3A4不僅分布近似，而且通常有相近的底物和抑制劑， CYP3A4 和 Pgp 發(fā)揮協(xié)同作用。 食物及制劑輔科對 Pgp功能的影響 : 食物成分 多種黃酮類化合物能直接與 Pgp 的核苷結合位作用，抑制 Pgp 的 ATP 酶活性，阻斷 Pgp介導的經(jīng)腸分泌，從而促進 Pgp相應底物的 吸收。 葡萄柚汁中的呋喃香豆素 bergamottin 不僅抑制細胞色素 P450 3A4 酶的活性 , 同時也抑制 Pgp介導的 ATP水解。由于日常生活中果汁 和藥草提取物廣泛使用，應充分考慮其與藥物間的相互作用以及其 在臨床上的應用。 制劑輔料 某些制劑輔料也能夠調(diào)節(jié) Pgp 的活性： 例如： 吐溫 80 普郎尼克 P85 tritonX2100 cremophor EL PEG 300 PEG 400 (2 ,6二甲基 β環(huán)糊精 ) TPGS 等 首過代謝： 難溶性藥物： 藥物釋放時間： 妨礙吸收的多種類型反應能降低生物利用度。 其它因素： 年齡；性別；活動情況； 遺傳表型；應激； 疾?。何杆崛狈Γ粻I養(yǎng)不良；胃腸手術等。 5. 生物利用度低的原因： 6. 復方藥物的制劑配方： 提高臨床用藥的順應性；增加療效，減