【正文】 申請的定義 ? 指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥申請經批準后 , 改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥。 。 。 。 省局審批 國家局備案事項 。 ，但不改變藥品標準的。 。 。 ? 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知 國食藥監(jiān)注 [2022]255號 第四節(jié) 補充申請生產現(xiàn)場檢查 第三十條 按照 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進行生產現(xiàn)場檢查的補充申請，凡 生產工藝未發(fā)生變更的 ，申請人應當填寫 《 藥品補充申請表 》 和 《 藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表 》 ，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。經審評符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進行生產現(xiàn)場檢查。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當組織對臨床試驗進行現(xiàn)場核查。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質量可控性 。 ? I類變更涉及 47項補充申請事項，涉及變更處方中輔料、變更質量標準，變更生產工藝等。 ? 美國 FDA將補充申請分為三類 : ? 顯著變更 （ A Major Change)指這種變更對產品質量、純度、效價等有顯著影響，可能涉及產品安全性或有效性，需要經 FDA審查批準后方可實施（ Prior Approval Supplem）。 ? 微小變更 （ A Minor Change ) 對產品影響不大，藥品申請人只需要在年度報告（ annual report）中詳細闡述這種變更即可。 ? C類 變更 執(zhí)行前需要先經 TGA批準（ Prior Approval Requied）。 ICH 建立 “ 變更控制系統(tǒng) ” ? ICHQ7A關于變更控制的規(guī)定 : 提出建立 變更控制系統(tǒng) ，將可能影響藥品生產和質量控制的變更劃分 20種 類別，并對每一類變更進行系統(tǒng)詳細的評估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風險，進一步保證藥品質量 影響產品質量的變更類別 ? 制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時，首先應對可能影響產品質量的變更類別進行劃分，建議至少要考慮以下 20種 類別： ? 1）原料； 2)質量標準； 3)設施； 4)支持系統(tǒng)； 5)設備（包括計算機硬件）； 6)工藝步驟； 7)產品質量、復驗期和有效期； 8)標簽和包裝材料； 9)遵守 cGMP； 10)受變更影響的產品； 11)法規(guī)影響； 12)驗證影響； 13)批放行影響； 14)驗證的檢測方法； 15)計算機系統(tǒng)的變更； 16)培訓影響； 17）文件變更； 18）年度產品審評； 19）其他生產場所，委托生產商，股東或合作者；20）變更分類 ? 通過評估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 QA應對檢測的結果進行評估，形成完整的評估報告，最后作出是否批準變更的決定。 ? 第二類 中度變更 ，須通過相應的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生影響 。 ?II類變更：中度變更 ， 有一定風險 在限度條件下 ， 對于可能的風險有足夠認識 ， 且通過一定的 （ 藥學 ） 研究工作可以排除風險 。 生產企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對產品的影響 。 思路之二 :全面、綜合 評估變更對藥品質量、安全性、有效性 的影響 ? 藥品研制和生產各環(huán)節(jié)是緊密關聯(lián)的，某一項變更不但可能對藥品質量產生影響，甚至會對安全性和有效性帶來全面的影響。此類變更屬于 II類變更，不僅需要對處方工藝、質量研究進行詳細的研究，而且可能需要臨床試驗數(shù)據(jù)支持變更后產品的療效 。 5）療效的變化 由于 HFA氣霧劑的蒸氣壓較 CFC氣霧劑高， HFA氣霧劑噴射速度即使比 CFC氣霧劑降低 1/3，亦可產生更細的霧滴，霧化粒子的 MMAD僅為 1～ 3μm，減小了霧滴在口咽部的沖擊與被截留量，使其在氣道中的沉積范圍更廣，且更傾向于沉積在肺的周邊部位，達到大中小氣管 , 因而 HFA氣霧劑輸送到肺部的有效藥物量比 CFC氣霧劑高 ，有可能減小給藥劑量。 ? 變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗） 一般采用變更前 3批生產規(guī)模樣品和變更后 1~3批 樣品進行。 總體思路 結構不能改變 質量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 四 . 原料藥制備工藝變更的幾種情況 地位 ? 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎，藥品質量形成的重要環(huán)節(jié)。 ? 降低成本 , 擴大生產 , 增加利潤 。 后采用新的工藝路線 , 設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功 , 產品 純度大大提高 。3 39。 在臨床中的應用 ? 1 . 在眼科方面的應用 在眼用制劑中的應用 ? 作為藥物載體 ,可使藥液在眼內的滯留時間明顯延長，可減少用藥次數(shù)，療效顯著提高。粘附于較小的出血點可起到止血作用 。 新的生產工藝之一 微生物發(fā)酵法 : ? 以獸疫鏈球菌（ Streptoccus zooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株 , 利用現(xiàn)有資源 — 玉米淀粉為原料，經糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再從發(fā)酵液分離純化得 HA。 ? 人工合成的 HA與天然 HA在質量上沒有差別。 ? 但此法將是未來生產 HA的大趨勢，成本會降低，質量會提高。 原合成工藝 : 路線步驟長 ,收率低 ? 中科院上海有機化學研究所、上海三維制藥有限公司對目前國內通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進 : ? 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學異構體。 實例 6. a溴代異丁酸叔丁酯 環(huán)保和勞保的需要 C O O HS O C l2C O C l C O O C ( C H3)3B r2C O O C ( C H3)3B r哈藥集團制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法 ? 將原來的“ 溴代 ?；?酯化”工藝方法進行了改進，提出了“?；?酯化 溴代 ”的新工藝方法： ? 首先用基礎原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應得到 a溴代異丁酸叔丁酯。 ? 2022年 4月美國伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權。 ? c. 新產物與 N甲基哌嗪反應時，由于雜質的減少使得 N甲基哌嗪的投料變得準確，減少了浪費 ,避免影響其質量和藥效，或有其他不良影響。 ? 直接關系到工藝變更前后中間體的質量（如雜質的種類 /個數(shù)、雜質的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產品的質量 。 (7月 6日 ~7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會 ) ? 藥品監(jiān)管部門通過生產環(huán)節(jié)檢查和專項調查發(fā)現(xiàn) : ? 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產的問題，以及本企業(yè)不進行完整工藝生產，擅自采購半成品； ? 變更工藝、處方、標準不按規(guī)定申報； ? 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產藥品等。 放大生產：由于放大生產的需要，所用的生產設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變 ,反應條件需要進行調整。 ? 需驗證 ? 該反應裝置是否可滿足生產放大的要求 , 是否會影響反應的時間和產品的質量。 ? 由于最后一步反應前的生產工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程度通常以變更是否在 最后一步反應前 來判斷。 工藝變更前后雜質狀況等同 ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于 《 化學藥物雜質研究的技術指導原則 》 規(guī)定的質控限度； ? 已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內； 實例 1:布洛芬工藝 ? 采用新工藝后 新雜質命名： 1（ 4異丁苯基）乙醇 副產物 毒物數(shù)據(jù)庫中 警惕結構 實例 2. 原料藥 XXX 為繞開專利 , 變更了制備工藝路線。 c. 無機雜質： 分析無機雜質的變化情況 。 一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產品結果進行比較。 藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學和物理性質。 3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑 ,新晶型原料藥的制劑應當與原研產品生物等效 。 ? 對于難溶性的藥物 ,若制劑為固體或半固體制劑 — 研究重點 : 晶型不同是否會對生物利用度產生影響 。 由于制備工藝發(fā)生了改變，有關物質的雜質限度、方法可能會變化，有機溶劑殘留和無機雜質也會變化 。 ? 應視情況從 安全性 及 有效性 兩個方面進行更加深入和全面的工作 。 變更的分類－ Ⅰ 類變更 (1)變更試劑 、 起始原料的來源 (2)提高 試劑 、 起始原料 、 中間體的質量標準 (1)變更試劑、起始原料的來源 : 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作。 (2)提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 這種變更主要包括 試劑、起始原料、中間體新的質控項目 。 起始原料或試劑的原質量標準有關物質采用 TLC的方法 ， 現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法 。 研究驗證工作 1 說明變更的原因。 5 提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。 需要進行的驗證工作 ： ? a. 明確變更的目的 ? b. 提供起始原料的來源單位 （ B廠 ） 、 分析報告 ? C. 提供 A、 B廠的質量標準 ? d. 對有關物質的方法進行研究： HPLC的方法是否可行 ，進行方法學驗證 。 c. 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高 。 ? 此類變更的前提條件是： 不涉及最后一步反應中間體 。 ? 如無充分的理由， 一般不鼓勵進行此種變更 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準 1,2 1,2,3 前提條件 1 不涉及 最后一步反應中間體 。 3 對 變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。 ? b. 變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等 。 ? 此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作： 1) 說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。 4) 對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。 6)對連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對比，故只需根據(jù)化合物的結構特點， 選擇針對性強 的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。 如果工藝的變更涉及 最后一步反應中間體 ，則所得原料藥的物理性質及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究。 實例 1. 環(huán)丙沙星合成工藝 近年來工藝路線有較大改進，由 2－氯－ 4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料 : FNH2ClO C2H5ONNHFClO C2H5ONNHFClOC O O C2H5NNHFClOC O O C2H5C2H5ONNHFClOC O O C2H5NHR