【正文】 申請(qǐng)的定義 ? 指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后 , 改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。 、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。 。 。 。 省局審批 國(guó)家局備案事項(xiàng) 。 ，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。 。 。 ? 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知 國(guó)食藥監(jiān)注 [2022]255號(hào) 第四節(jié) 補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 第三十條 按照 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡 生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的 ，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫 《 藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表 》 和 《 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表 》 ，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。 ? I類變更涉及 47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。 ? 美國(guó) FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類 : ? 顯著變更 （ A Major Change)指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（ Prior Approval Supplem）。 ? 微小變更 （ A Minor Change ) 對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（ annual report）中詳細(xì)闡述這種變更即可。 ? C類 變更 執(zhí)行前需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)（ Prior Approval Requied）。 ICH 建立 “ 變更控制系統(tǒng) ” ? ICHQ7A關(guān)于變更控制的規(guī)定 : 提出建立 變更控制系統(tǒng) ，將可能影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更劃分 20種 類別，并對(duì)每一類變更進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的評(píng)估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量 影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別 ? 制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時(shí)，首先應(yīng)對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進(jìn)行劃分，建議至少要考慮以下 20種 類別： ? 1）原料； 2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 3)設(shè)施； 4)支持系統(tǒng)； 5)設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）； 6)工藝步驟； 7)產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗(yàn)期和有效期； 8)標(biāo)簽和包裝材料； 9)遵守 cGMP； 10)受變更影響的產(chǎn)品； 11)法規(guī)影響； 12)驗(yàn)證影響； 13)批放行影響； 14)驗(yàn)證的檢測(cè)方法； 15)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更； 16)培訓(xùn)影響； 17）文件變更； 18）年度產(chǎn)品審評(píng)； 19）其他生產(chǎn)場(chǎng)所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者；20）變更分類 ? 通過(guò)評(píng)估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 QA應(yīng)對(duì)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，形成完整的評(píng)估報(bào)告，最后作出是否批準(zhǔn)變更的決定。 ? 第二類 中度變更 ，須通過(guò)相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響 。 ?II類變更：中度變更 ， 有一定風(fēng)險(xiǎn) 在限度條件下 ， 對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí) ， 且通過(guò)一定的 （ 藥學(xué) ） 研究工作可以排除風(fēng)險(xiǎn) 。 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 。 思路之二 :全面、綜合 評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性 的影響 ? 藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。此類變更屬于 II類變更，不僅需要對(duì)處方工藝、質(zhì)量研究進(jìn)行詳細(xì)的研究，而且可能需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持變更后產(chǎn)品的療效 。 5）療效的變化 由于 HFA氣霧劑的蒸氣壓較 CFC氣霧劑高， HFA氣霧劑噴射速度即使比 CFC氣霧劑降低 1/3，亦可產(chǎn)生更細(xì)的霧滴，霧化粒子的 MMAD僅為 1～ 3μm，減小了霧滴在口咽部的沖擊與被截留量，使其在氣道中的沉積范圍更廣，且更傾向于沉積在肺的周邊部位，達(dá)到大中小氣管 , 因而 HFA氣霧劑輸送到肺部的有效藥物量比 CFC氣霧劑高 ，有可能減小給藥劑量。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 1~3批 樣品進(jìn)行。 總體思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 四 . 原料藥制備工藝變更的幾種情況 地位 ? 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。 ? 降低成本 , 擴(kuò)大生產(chǎn) , 增加利潤(rùn) 。 后采用新的工藝路線 , 設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功 , 產(chǎn)品 純度大大提高 。3 39。 在臨床中的應(yīng)用 ? 1 . 在眼科方面的應(yīng)用 在眼用制劑中的應(yīng)用 ? 作為藥物載體 ,可使藥液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，可減少用藥次數(shù)，療效顯著提高。粘附于較小的出血點(diǎn)可起到止血作用 。 新的生產(chǎn)工藝之一 微生物發(fā)酵法 : ? 以獸疫鏈球菌（ Streptoccus zooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株 , 利用現(xiàn)有資源 — 玉米淀粉為原料，經(jīng)糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再?gòu)陌l(fā)酵液分離純化得 HA。 ? 人工合成的 HA與天然 HA在質(zhì)量上沒(méi)有差別。 ? 但此法將是未來(lái)生產(chǎn) HA的大趨勢(shì)，成本會(huì)降低，質(zhì)量會(huì)提高。 原合成工藝 : 路線步驟長(zhǎng) ,收率低 ? 中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn) : ? 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學(xué)異構(gòu)體。 實(shí)例 6. a溴代異丁酸叔丁酯 環(huán)保和勞保的需要 C O O HS O C l2C O C l C O O C ( C H3)3B r2C O O C ( C H3)3B r哈藥集團(tuán)制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法 ? 將原來(lái)的“ 溴代 酰基化 酯化”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了“酰基化 酯化 溴代 ”的新工藝方法： ? 首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。 ? 2022年 4月美國(guó)伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。 ? c. 新產(chǎn)物與 N甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得 N甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi) ,避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。 ? 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量 。 (7月 6日 ~7日全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì) ) ? 藥品監(jiān)管部門通過(guò)生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn) : ? 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問(wèn)題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購(gòu)半成品； ? 變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)； ? 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變 ,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。 ? 需驗(yàn)證 ? 該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求 , 是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。 ? 由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在 最后一步反應(yīng)前 來(lái)判斷。 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同 ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定的質(zhì)控限度； ? 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； 實(shí)例 1:布洛芬工藝 ? 采用新工藝后 新雜質(zhì)命名： 1（ 4異丁苯基）乙醇 副產(chǎn)物 毒物數(shù)據(jù)庫(kù)中 警惕結(jié)構(gòu) 實(shí)例 2. 原料藥 XXX 為繞開(kāi)專利 , 變更了制備工藝路線。 c. 無(wú)機(jī)雜質(zhì)： 分析無(wú)機(jī)雜質(zhì)的變化情況 。 一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。 藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。 3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑 ,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效 。 ? 對(duì)于難溶性的藥物 ,若制劑為固體或半固體制劑 — 研究重點(diǎn) : 晶型不同是否會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響 。 由于制備工藝發(fā)生了改變，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)限度、方法可能會(huì)變化，有機(jī)溶劑殘留和無(wú)機(jī)雜質(zhì)也會(huì)變化 。 ? 應(yīng)視情況從 安全性 及 有效性 兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的工作 。 變更的分類－ Ⅰ 類變更 (1)變更試劑 、 起始原料的來(lái)源 (2)提高 試劑 、 起始原料 、 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (1)變更試劑、起始原料的來(lái)源 : 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。 (2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 這種變更主要包括 試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目 。 起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用 TLC的方法 ， 現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法 。 研究驗(yàn)證工作 1 說(shuō)明變更的原因。 5 提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。 需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作 ： ? a. 明確變更的目的 ? b. 提供起始原料的來(lái)源單位 （ B廠 ） 、 分析報(bào)告 ? C. 提供 A、 B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? d. 對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行研究： HPLC的方法是否可行 ，進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證 。 c. 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高 。 ? 此類變更的前提條件是： 不涉及最后一步反應(yīng)中間體 。 ? 如無(wú)充分的理由， 一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 ? 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1,2 1,2,3 前提條件 1 不涉及 最后一步反應(yīng)中間體 。 3 對(duì) 變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。 ? b. 變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等 。 ? 此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作： 1) 說(shuō)明變更的原因，說(shuō)明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。 4) 對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。 6)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對(duì)比，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)， 選擇針對(duì)性強(qiáng) 的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。 如果工藝的變更涉及 最后一步反應(yīng)中間體 ，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時(shí)應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究。 實(shí)例 1. 環(huán)丙沙星合成工藝 近年來(lái)工藝路線有較大改進(jìn)，由 2－氯－ 4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料 : FNH2ClO C2H5ONNHFClO C2H5ONNHFClOC O O C2H5NNHFClOC O O C2H5C2H5ONNHFClOC O O C2H5NHR