【正文】 實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無(wú)害或低毒的共存物， 但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。 與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。 創(chuàng)新藥物 原料和 /或制劑 可通過(guò)一系列的藥理毒理、臨床研究考察 保證安全的前提 雜質(zhì)的限度制定 ? 充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性 ? 必要的安全試驗(yàn)證明雜質(zhì)與 ADR的關(guān)系 ? 證明雜質(zhì)與 ADR相關(guān)性的考慮 理想： 分離純化的雜質(zhì) 合成 的雜質(zhì)成分 可選擇的： 含有雜質(zhì)的原料藥 安 全 評(píng) 價(jià) ? 某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 沒(méi)有超過(guò)已批同類(lèi)藥品 的雜質(zhì)水平。 當(dāng)雜質(zhì)本身就是 原料藥的主要代謝物 。 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到 科 學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 未超過(guò) 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平 。 原料藥及其有關(guān)物質(zhì) 有效性、安全性研究 ? 原料藥本身 (或結(jié)合制劑 ) ? 與原料藥相關(guān)的特殊研究 異構(gòu)體 晶型 有關(guān)物質(zhì) 原料藥研究重點(diǎn) 總體原則 研究用受試物 原料藥和 /或制劑 ? 盡量使用接近臨床使用的藥物 ? 盡量為后續(xù)制劑研究提供空間 基本原則： 可使用原料藥進(jìn)行研究的 ? 制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 口服制劑（無(wú)特殊輔料） 無(wú)特殊輔料 /溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解） 無(wú)特殊輔料 /賦形劑的外用制劑 基本原則： 須使用制劑進(jìn)行研究的 （同時(shí)考察 原料藥） ? 制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響 原料藥須在某輔料 /溶酶中溶解 含特殊溶酶的注射劑 含特殊賦形劑的外用制劑 含特殊輔料的特殊劑型 ? 關(guān)注危害和風(fēng)險(xiǎn)大的物質(zhì) 如 微量 時(shí)可能出現(xiàn)： 重要器官和組織 的毒性 遺傳毒性 與劑量的關(guān)系？ 有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn) ? 國(guó)外 相關(guān)指導(dǎo)原則： 對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu) ,并對(duì)未知成分進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 ? 我國(guó) 相關(guān)指導(dǎo)原則： 對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來(lái)源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì) 藥物安全性 的影響； 對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過(guò)鑒定限度的 降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究 。對(duì)于未超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對(duì)于 可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。 對(duì)于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過(guò)一系列的藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已有的 結(jié)構(gòu)－毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，初步預(yù)測(cè)該雜質(zhì)的毒性 ，從而為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù) 。 ? 第一類(lèi)溶劑 指 人體致癌物 、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。 ? 第二類(lèi)溶劑 指有 非遺傳毒性致癌 （動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他 不可逆毒性 （如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。 關(guān)注危害大的溶劑 ? 第三類(lèi)溶劑 是 GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體 低毒 的溶劑。屬于低毒性溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度 限度為%。 ? 第四類(lèi)溶劑 指在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用到，但目前 尚無(wú)足夠的毒理學(xué)資料 的溶劑。 ? 有關(guān)物質(zhì)研究 ? 補(bǔ)充：殘留溶劑的檢測(cè) ? 資料：較粗糙， Rt=16ˊ 處降解物的歸屬不清楚， 毒性應(yīng)做深入研究 ，現(xiàn)采用的方法，最低檢出量“ 20μg ”不符合要求 例 ? 有關(guān)物質(zhì)研究 ? 化藥： 1253 （ 5/6） 不通過(guò)： 184個(gè)（ 15 %） 補(bǔ)充； 496個(gè)（ 40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5羥甲基糠醛（ 5HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例 ? 有關(guān)物質(zhì)研究 β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物 引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類(lèi)抗生素之首。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 … 例 一、 原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類(lèi)別要求與問(wèn)題分析 四、結(jié)語(yǔ) 主要內(nèi)容 重 點(diǎn) 涉及原料藥研究的類(lèi)別 ? 6 類(lèi) 結(jié)合技術(shù)要求、案例重點(diǎn)分析 ： （ 1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的 原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò) 發(fā)酵提取的新的有效單體 及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的 光學(xué)異構(gòu)體 及其制劑； （ 4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （ 5）新的復(fù)方制劑； （ 6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 注冊(cè)分類(lèi) 1 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 + 1主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 1急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 注冊(cè)分類(lèi) 1 長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) 光學(xué)異構(gòu)體： 消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性） ,在其消旋體 安全范圍較小 、已有相關(guān)資料可能提示 單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性 （與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮， 提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為 3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。 有關(guān)物質(zhì)的研究思路 注冊(cè)分類(lèi) 1 由多組份制備為較少組份的藥物： 如其組份中不含說(shuō)明 6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料 23～ 25。 對(duì)可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路 新的復(fù)方制劑： 報(bào)送 22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的 重復(fù)給藥 毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料 27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大