【正文】 復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降 。 據(jù)報(bào)道， 不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為有差異 ，而 HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。 藥代關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) ? 提供的藥代資料 單次用藥的半衰期為 ，而多次用藥的半衰 期長(zhǎng)達(dá) 20天，說(shuō)明有蓄積性，且清除慢 組織分布 非靶組織的平均濃度為 150ug/g，而靶組織的最高濃度為 80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動(dòng)學(xué)提示不利于靶組織的治療。 潛在的安全性問(wèn)題？ 試驗(yàn)證實(shí)？ 例 藥代試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)評(píng)價(jià)的綜合性 ? 藥代 :在雌性大鼠體內(nèi)的暴露量明顯高于雄性動(dòng)物 ? 藥效 :佐劑大鼠關(guān)節(jié)炎模型，雌性動(dòng)物的起效時(shí)間晚于雄性，且療效也弱于雄性動(dòng)物 ? 問(wèn)題：對(duì)矛盾結(jié)果進(jìn)行解釋 例 毒理試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn) SFDA 國(guó)食藥監(jiān)安 [2022]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 自 2022年 1月 1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò) GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 范圍： 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、 生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù) 某氨基糖苷類抗生素 ? 氨基糖苷類 抗生素 安全擔(dān)憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等 ? 試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)衡、開發(fā)前景？ 例 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù) ? 資料稱毒性：消旋與左旋體未見差異 ? 拆分：左旋體與消旋進(jìn)行了比較 但未與右旋體比較 不能推測(cè)消旋體的活性只源于左旋 體，毒性只源于右旋體。 ? 長(zhǎng)毒 :犬一個(gè)月毒性試驗(yàn) 比較左旋、右旋、消旋體的差異 例 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 原發(fā)者 :結(jié)晶型 申報(bào)者 :無(wú)定形 比較 : 無(wú)定形組 :高劑量組雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動(dòng)物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 毒代： 在 0、 84天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高~ 結(jié)論：本品 無(wú)定形 的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) ? 臨床用法用量的調(diào)整？ ? 人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？ 例 致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 遺傳毒性雜質(zhì) ? 毒理學(xué)背景 具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在 任何暴露量下都有可能對(duì) DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤 。 ? 目前用試驗(yàn)方法證明某誘變劑引起遺傳毒性的閾值仍非常困難。 某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗(yàn) ? 潛在的雜質(zhì)含 可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元 ? 充分的 與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物 如與細(xì)胞分化過(guò)程中紡錘體相互作用；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制； DNA合成抑制；過(guò)度的防御機(jī)制；代謝過(guò)度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球生成、高體溫和低體溫）。 ? 無(wú)充分閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物 。 遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 已知有 遺傳毒性的雜質(zhì) ? 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了 2個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。 ? 對(duì)遺傳毒性雜質(zhì) B的控制 制定的限度為 10ppm，大于歐盟限度 進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究 。 例 遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 結(jié)果確認(rèn)的資料 XXX降壓藥 （ 1988年僅一國(guó)上市） 補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn) 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn) 致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。 結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。 例 致癌試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn) 《 藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 2022年 考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn) ? 預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù) 6個(gè)月 ? 間歇重復(fù)使用：慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^(guò)敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥） ? 某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng) ? 某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂（潛在致癌類藥物、其構(gòu)效關(guān)系提示致癌風(fēng)險(xiǎn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù)、導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留） ? 抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長(zhǎng)生命，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。當(dāng)這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長(zhǎng)期使用時(shí) 關(guān)注 潛在致癌性的擔(dān)憂 ? 依據(jù)以往過(guò)氧化物酶體增生物激活受體( PPAR )類藥相關(guān)信息 確有肝臟、心臟毒性及 致癌性可能 為評(píng)價(jià)可能風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn) ? 目前 PPAR類藥物 臨床治療并非唯一不能替代 與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì) 長(zhǎng)毒：鼠、猴等有較明顯的心、肝毒性 例 關(guān)注 潛在致癌性的擔(dān)憂 資料：芐胺衍生物有遺傳毒性，而其雜質(zhì)限度參照了一般標(biāo)準(zhǔn)，其合理性有待進(jìn)一步確定，請(qǐng)申報(bào)單位提供詳細(xì)的雜質(zhì)毒理研究資料。 由于部分方案的臨床用藥時(shí)間較長(zhǎng)，請(qǐng)申報(bào)人同時(shí)說(shuō)明圍產(chǎn)期和致癌性試驗(yàn)進(jìn)展情況。 例 生殖毒性試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn) 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力 對(duì)孕期和胚胎的影響，評(píng)價(jià)胚胎毒性和潛在致畸性 對(duì)子代動(dòng)物的影響 一般生殖毒性 I段 致畸敏感期毒性 II段 圍產(chǎn)期毒性 III段 關(guān)注手性藥物兩個(gè)對(duì)映體的毒性差異 ? “ 反應(yīng)停事件 ” 酞胺哌啶酮（ Thalidomide） 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性體現(xiàn) ? 導(dǎo)致萬(wàn)名畸形兒 “ S對(duì)映體 ” 致使胎兒畸形的罪魁 其母親孕期曾服 “ 反應(yīng)?！? （ thalidomide） 一、 原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問(wèn)題分析 四、結(jié)語(yǔ) 主要內(nèi)容 重 點(diǎn) 原料藥質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ) 原料藥影響制劑申報(bào) ? 鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審 ? 羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn) ? 馬來(lái)酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審 研究應(yīng)針對(duì)原料藥質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié) 藥物本身 關(guān)注工藝制備、質(zhì)控等各個(gè)環(huán)節(jié) 藥物有關(guān)物質(zhì) 確定無(wú)關(guān)物質(zhì) 限定有害物質(zhì) 謝謝 !