【正文】 動(dòng)物對(duì)受試藥可耐受的劑量范圍。 附件 2： 價(jià)技術(shù)原則（試行） （二）試驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)采用 嚙齒類和非嚙類 兩種動(dòng)物。 ? 方法：半數(shù)致死量 （ LD50） 、 最大耐受量 （ MTD） 或最大給藥量等 。 急性毒性 ? 不同動(dòng)物單次給藥的毒性反應(yīng) 給藥劑量和途徑 、 對(duì)某系統(tǒng) 、 器官或指標(biāo)的毒性反應(yīng)及發(fā)生動(dòng)物數(shù) 、 時(shí)間 、 反應(yīng)強(qiáng)度 、 恢復(fù)時(shí)間 、 死亡 、 毒性靶器官或組織等 。 一般藥理學(xué)試驗(yàn) ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 、 呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng) 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)與結(jié)論 結(jié)合其他試驗(yàn)結(jié)果 ， 評(píng)價(jià)對(duì)臨床試驗(yàn)或其他試驗(yàn)可能的安全關(guān)聯(lián)和提示 ? 一般藥理學(xué)研究 ? 試驗(yàn)項(xiàng)目完善 ? 劑量設(shè)計(jì) ? 觀察時(shí)間 ? 觀察指標(biāo) ? 結(jié)果評(píng)價(jià) 一般藥理學(xué)研究 ? 劑量設(shè)計(jì)：完全同藥效 ? 試驗(yàn)項(xiàng)目：收縮壓和舒張壓？ ? 指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長(zhǎng)毒中未見 原因？ ? 時(shí)間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)時(shí)間 評(píng)價(jià)：補(bǔ)充并提供符合要求的試驗(yàn) 一般藥理學(xué)研究 ? 小鼠試驗(yàn)：不規(guī)范（動(dòng)物數(shù) /組別少） ? 小鼠和犬劑量：均偏低 ? 犬：家犬？ ? 項(xiàng)目：機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)？ 與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？ ? 心血管影響：缺具體測(cè)定數(shù)據(jù)，僅有圖 ? 陽(yáng)性對(duì)照組：未設(shè) 一般藥理學(xué)研究 注射用 XXX ? 輔料對(duì)照：羥丙基 β — 環(huán)糊精 ？ ? 心電圖指標(biāo)： QT間期等重要指標(biāo) ？ ? 貓：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ？ ? 途徑：與臨床靜脈滴注不同 ? 劑量：與藥效完全相同 ? 小鼠 /貓：均未觀察藥后 30min內(nèi)變化 急性毒性研究 提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。 （ 2）對(duì)臨床使用中 發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào) ，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需 針對(duì)性開展非臨床安全性研究。 ? 結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是否符合要求？ 如毒性較大的藥物 : 抗腫瘤藥物 抗高血壓藥物 考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊 與已上市藥比較，有無優(yōu)勢(shì)？ 能否保證受試驗(yàn)者的安全？ 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經(jīng)毒，是否有存在的必要？ XXX ? 未提供用本品進(jìn)行的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、致突變和生殖毒性試驗(yàn) ? 文獻(xiàn)資料 物質(zhì)基礎(chǔ)：與文獻(xiàn)資料的一致性？ 給藥途徑：與本品不一致 資料的替代 附件 6： 中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行） 風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的基本要求 （一）需用按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。 ? 提供本品非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述 ? 國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物安全性研究 ? 重視結(jié)合臨床安全性評(píng)價(jià)的支持力度 品種再評(píng)價(jià)審視 充分的立題依據(jù) 臨床的綜合考慮 科學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù) 安全有效的支持 非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述 結(jié)合藥理毒理試驗(yàn) /文獻(xiàn)綜述和評(píng)價(jià) ? 背景：結(jié)構(gòu) /組分 /處方、可能作用機(jī)制、適應(yīng)證 /功能主治、給藥途徑、作用特點(diǎn)與同類結(jié)構(gòu) /組分藥在臨床療效、不良反應(yīng)等。 ：提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。 ? 大毒（ 10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。 文獻(xiàn)背景調(diào)研 含有馬兜鈴科屬 腎臟毒性、肝臟毒性 蓮必治注射液 與濃度有關(guān)的腎臟損傷 華蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物堿： 5HT→ 靜脈非特異性炎癥 蟾蜍色胺 → 部分敏感者竇性心動(dòng)過速 具有小毒、有毒、大毒的中藥 ? 小毒（ 24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。 附件： 技術(shù)原則（試行） （二）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 注射劑輔料 用量超過常規(guī)用量 ，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。 如：針對(duì)過敏反應(yīng)、肝、腎毒性等，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)成份、靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系、毒性機(jī)理。 非臨床安全性 : ? 上市前完成 中試或中試以上規(guī)模樣品 ? 上市后完成 生產(chǎn)模型樣品 ? 特定目的如針對(duì)明顯 ADR:選擇特定樣品如相應(yīng)批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品等。 ? 中藥成份復(fù)雜，藥代 /毒代研究尚未廣泛開展，但對(duì)揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－反應(yīng)關(guān)系）具重要意義， 鼓勵(lì)開展藥代 /毒代 ? 必要的動(dòng)物試驗(yàn) 降低臨床的投入和風(fēng)險(xiǎn) 完善非臨床的研究 深入驗(yàn)證安全性和 /或有效性 可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行 三、 技術(shù)要求與關(guān)注點(diǎn) 附件： 則（試行） （一）受試物 制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報(bào)告。 附件： 原則（試行） （二）試驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 安全性評(píng)價(jià)難度大 ，如免疫毒性雖要求全身主動(dòng)過敏和被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)，但臨床相關(guān)性差。 確認(rèn)再評(píng)價(jià)原則 附件 3 中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià) 非臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行） 一、一般原則 ? 按照國(guó)食藥監(jiān)安 〔 2022〕 587號(hào) 《 關(guān)于推進(jìn)實(shí)施 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 的通知 》 ? 2022年 1月 1日以前 進(jìn)行的中藥注射劑可不要求在 GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但須符合 GLP。 ? 結(jié)合 適應(yīng)證 /功能主治、用藥特點(diǎn)、人群、周期