【文章內(nèi)容簡介】 犬長毒 如在規(guī)定補充時間內(nèi)無法完成 重新申報 試驗研究的依據(jù)不充分 ? XXX 注射液 心臟疾病 ? 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 ? 急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后 5min內(nèi)死亡 ? 長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強直、驚厥） ? 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 ? 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯 ? 結(jié)論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗的安全性。 忽視利弊的權(quán)衡 ? 新劑型 重點介紹 3 ? 注冊分類 8 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 藥理 : 藥效 177。 毒理 :急毒、長毒 177。 中藥 對于 “ 注冊分類 8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的 優(yōu)勢和特點 。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。 中藥 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2021]3號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等 有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或 劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究 … 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2021]3號 ,1/08 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑 與其普通制劑在藥學(xué)、 生物學(xué)的對比研究試驗資料 … 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分 PK 成分復(fù)雜的： 藥效比較 毒性比較 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2021]3號 ,1/08 ? 第十四條 需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型 、 改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請， 應(yīng)以原劑型 、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑 為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組） 。 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國食藥監(jiān)注 [2021]287號 ? 為做好 過渡期品種集中審評工作 ，按照 《 過渡期品種集中審評工作方案 》 和公開、公平、公正的原則，依據(jù) 《 藥品注冊管理辦法 》 和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了 《 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則 》 、 《 含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則 》 、 《 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 》 、 《 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 》 和 《 中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則 》 ?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二○○八年六月十二日一 附件 3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、 改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后， 與原劑型相比 ， 應(yīng)不會增加用藥安全性 方面的風(fēng)險；不會降低藥品的 有效性 ；不會對臨床用藥的 順應(yīng)性 產(chǎn)生不良影響。 二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （一）含有 生藥粉 的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外）， 如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型 。此外， 藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑 。 件 3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。 （三）由 口服制劑改為含片 的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照 “ 改變給藥途徑 ” 的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。 （四）略 （五）應(yīng)重視改劑型后的 服用劑量 、臨床用藥的 順應(yīng)性 等問題，合理選擇 輔料 種類及用量。 如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過 6片（粒），且服用劑量不超過 。 三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求 口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以 “ 口腔崩解片 ” 為宜。 1．用量：每次服用量以 1片為宜，一般不超過 2片。 2．性狀：口腔崩解片應(yīng) “ 在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性 ” ，建議將“ 在口腔內(nèi)迅速崩解、無砂礫感、口感良好等 ” 的描述放在說明書的 【 性狀 】 下。 3．崩解時限：一般要求口腔崩解片應(yīng)在 1min內(nèi)完全崩解，粒度應(yīng)通過二號篩。介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于 2ml，溫度為 37℃ ，試驗方法和裝置自行研制，應(yīng)合理、可行，并提供方法學(xué)驗證資料。 4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗。 5．用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。 ，但不改變給藥途徑的制劑。 ? 對于存在明顯 安全性擔(dān)憂 （如 安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加 ）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的 單次 給藥的動物 藥代 動力學(xué)研究資料。 化藥 1藥理毒理研究資料綜述。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 根據(jù)情況 2動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 根據(jù)情況（緩、控釋制劑） 化藥 ?問題 未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化 未及時跟蹤國際國內(nèi)的進(jìn)展 忽視劑型與臨床的用藥特點 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 提供試驗研究的依據(jù)不充分 不重視劑型的綜合利弊評價 某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為 簡單改劑型 ：國食藥監(jiān)注 [2021]238號文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請， 應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出 ” 。 掌握政策 掌握最新發(fā)展動態(tài) 美國： 麻黃 心血管、 CNS、 肝炎、皮炎 歐洲： 馬兜鈴酸 腎損害、致癌 吡咯里西啶堿：千里光 肝損害、致癌 跟蹤國際 ? 丸 滴丸、膠囊 軟膠囊，片 分散片 原劑型工藝，多味藥材生粉直接入藥 ? 丸 咀嚼片： 6片 /次， ， 9g/次 ? 片 膠囊： 2/日 3/日；服用 9粒 /次 ? 片劑 滴丸： 3～ 6片 /次， 1～ 2g/次 55mg/粒重， （約 105粒） /每袋 1～ 2袋 /次 （ ～ ） 了解國內(nèi) XXX （外用）粉劑 ? 適應(yīng)證：宮頸炎 疾病發(fā)生部位 ? ? 給藥途徑 如何給藥 臨床使用的順應(yīng)性 忽視劑型與臨床的用藥特點 XXXX 緩釋片 ? 仿國外（ FDA批準(zhǔn)） ? 問題：規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑 亞洲人使用劑量依據(jù)？ 藥代：與普通制劑各單藥的比較？ 忽視劑型與臨床的用藥特點 片劑 → 滴丸劑 片劑： 1片 /次 滴丸： 12丸 /次 BE試驗 生物等效 體積增加 臨床服用順應(yīng)性？ 服用劑量準(zhǔn)確性？ 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 膠囊 滴丸 ? 舌下含服 ? 單一有效成分 90% ? 生物利用度試驗：與原劑型比較 口含劑型：需增加用量