【文章內(nèi)容簡介】 等排體（ Bioisosterism）是指具有相同或相似的外層電子總數(shù)的化合物分子、原子或基團(tuán)，而且在分子、原子或基團(tuán)的大小、形狀、構(gòu)象、電子云分布（包括誘導(dǎo)效應(yīng)、共扼效應(yīng)、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、化學(xué)反應(yīng)活性（包括代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，并與生物活性相關(guān)。 ? 生物電子等排體在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，特別是在設(shè)計(jì)和合成具有相似的生理活性衍生物時(shí)是非常有用的概念。 常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?. ?.— COOH — SO2NHR — SO3H — PO(OH)NH2 — PO(OH)OEt — CONHCN 相關(guān)鏈接 常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?. 相關(guān)鏈接 ?.— F — Cl — Br — I — CF3 — CN — N(CN)2 — C(CN)3 ?.— OH — NHCOR — NHSO2R — CH2OH — NHCONH2 — NHCN — CH(CN)2 相關(guān)鏈接 常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?.運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 丙咪嗪 阿米替林 普萘洛爾 吲哚洛爾 剖裂與拼合原理 ? 剖裂 （ Dissection） 是指將先導(dǎo)物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，通過合成和構(gòu)效關(guān)系研究可以優(yōu)選出簡化的基本結(jié)構(gòu)或藥物。 ? 拼合 （ Association） 與剖裂法相反，是合成出比先導(dǎo)物或藥物結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類似物，它仍然保留先導(dǎo)物部分或所有的結(jié)構(gòu)特征。其基本原理是在先導(dǎo)化合物的分子結(jié)構(gòu)中附加某種具有相同生物活性或者不同生物活性的部分構(gòu)造，以達(dá)到設(shè)計(jì)對稱或者非對稱雙效藥的目的。具有不同生物活性的部分構(gòu)造相拼和的方法也叫做共生型設(shè)計(jì)手法。 藥效的潛伏化 前藥原理 ? 前體藥物簡稱前藥（ prodrug），其概念最早為藥效的潛伏化，即有活性的藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物，進(jìn)入機(jī)體經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化之后產(chǎn)生生物活性，發(fā)揮治療作用，無活性的化合物稱為有活性藥物的前藥?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定的變化，即：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，稱為藥物前體，亦稱前藥。 ? 在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程中積極的采用前藥技術(shù)，主要是為了改善先導(dǎo)化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體臨床試驗(yàn)階段表現(xiàn)出來的各種不盡人意的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性方面的問題。 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 ?調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥 : ?辛伐他汀 (Simvastatin ) ?洛伐他汀 ( Lovastatin ) ?抗酸及抗?jié)兯?: ?奧美拉唑（ Omeprazole） ?抗病毒藥 : ?伐昔洛韋 ( Valacyclovir) ?抗高血壓藥 : ?依那普利 (Enalapril ) 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 辛伐他汀 奧美拉唑 伐昔洛韋 OOOO O HHHH HHHHNH NS ON OOH NNNNOOON H2OH2N 結(jié)構(gòu)中圈示的部分構(gòu)造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結(jié)構(gòu)。 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 洛伐他汀 依那普利 結(jié)構(gòu)中圈示的部分構(gòu)造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結(jié)構(gòu)。 軟藥原理 ?軟藥 （ Soft Drug）指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物排出體外。 ?應(yīng)用軟藥的概念來設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物或者藥物，需要清楚軟藥本身應(yīng)該是具有生理活性的化合物而且它們在體內(nèi)的非活性化和代謝過程都是可預(yù)測的和能夠控制的。 ?攣藥（ Twin drug）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于軟藥類型的產(chǎn)品舉例 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物：氟可?。?Fluocortinbutyl）和醋酸氫化潑尼松（ Prednisolone acetate）。 氟可丁 醋酸氫化潑尼松 第三節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 ?不少藥物雖可能有較強(qiáng)的藥效，但因諸如胃腸道 吸收、組織、器官的特異性分布等藥物動(dòng)力學(xué)的 缺陷，限制了藥效的發(fā)揮。為了提高藥物的治療 效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng) 用，可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾的方法依 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)而定。 ?保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定 的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化 學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的化合物稱為前藥 (prodrug)，相對 應(yīng)的藥物稱為母體藥物。 有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的 ?使藥物在特定部位發(fā)揮作用 ?提高藥物的穩(wěn)定性 ?改善藥物的溶解性 ?改善藥物的吸收性 ?延長藥物作用時(shí)間 ?降低藥物的毒副作用 ?消除藥物的不良?xì)馕? ?發(fā)揮藥物的配伍作用 使藥物在特定部位發(fā)揮作用 ? 藥物進(jìn)入機(jī)體后，除分布于靶組織外，亦可進(jìn)入其他組織中，同時(shí)一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血藥濃度成正比例關(guān)系，為了提高藥物的作用強(qiáng)度，必須提高其血藥濃度，這樣勢必會(huì)使藥物在其他組織中的濃度增加，副作用亦會(huì)增大。 ? 理想的藥物應(yīng)當(dāng)選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，因此提高藥物向作用部位的特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。主要有： ? 改變原藥的理化性質(zhì) ? 基于靶組織和其他組織間的生化指標(biāo)的差異設(shè)計(jì)前藥 改變原藥的理化性質(zhì) 將藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變原藥的溶解度、脂水分配系數(shù)，從而改變原藥的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，使其主要分布于特定組織中，再發(fā)揮作用，達(dá)到藥效提高，副作用減小的目的。 實(shí)例分析 磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的設(shè)計(jì)原理 將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃腸道中的吸收，減少了對全身的毒副作用。 琥珀磺胺噻唑 分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性 ， 琥珀酸為二元羧酸 ， 將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后 ， 發(fā)展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性 ， 在腸道堿性中呈解離狀態(tài) ， 增加了原藥的極性 ， 降低胃腸道中的吸收 ， 而停留于腸道中 ， 在腸道內(nèi)被細(xì)菌的水解酶分解成磺胺噻唑起作用 。 基于靶組織和其他組織間的生化指標(biāo)的差異設(shè)計(jì)前藥 基于靶組織和其他組織間的酶活性的差異設(shè)計(jì)前藥。此種方法特別適用于提高抗癌藥物的選擇性，減少其對正常組織的毒性作用，單克隆抗體就是其中一種。 相關(guān)鏈接 5氟尿嘧啶（ 5FU）改造成去氧氟尿苷 腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將 5氟尿嘧啶通過結(jié)構(gòu)改造制成去氧氟尿苷，進(jìn)入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出 5氟尿嘧啶 ,呈現(xiàn)抗癌活性，從而減少對人體正常細(xì)胞的毒害作用。 去氧氟尿苷 5FU 提高藥物的穩(wěn)定性 ? 化學(xué)穩(wěn)定性小的藥物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內(nèi)微生物的作用而被破壞失效，這樣可通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾將其中易變化基團(tuán)保護(hù)起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥物的有效性。 ? 有的藥物易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。如維生素 C具連二烯醇內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素 C酯，活性與維生素 C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。 實(shí)例分析 芐星青霉素能夠口服的原因 芐青霉素的口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時(shí)它的注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時(shí)間短，也系因其水溶液穩(wěn)定性差。經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造出的芐星青霉素，是在其基礎(chǔ)上將 N,N’ 二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的鹽，是芐青霉素的口服替代品。 分析：芐基青霉素的穩(wěn)定性差 ， 是因?yàn)橐妆凰馄茐?， N,N’ 二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的芐星青霉素 ， 水中溶解度很小 （ 1g溶解于 5000ml水 ） ，因而增加了化學(xué)穩(wěn)定性和持續(xù)作用時(shí)間 ， 在胃酸環(huán)境中也相當(dāng)穩(wěn)定 ， 芐星青霉素成為芐青霉素的口服替代品 。 改善藥物的溶解性 有時(shí)需藥物有較大的水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數(shù)酸性或堿性有機(jī)藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當(dāng)溶解度的鹽類，不僅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能適應(yīng)制劑要求，使藥物能更快、更好地發(fā)揮其藥效。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英是一種弱酸性藥物，治療癲癇大發(fā)作，一般是口服給藥，但發(fā)作時(shí)需注射給藥（因?yàn)楸酵子⑺苄缘?，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射?？蓪⑵浞肿右?N磷酰氧甲基，做成磷酸 3羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高 4500倍，不僅大大改善了藥物的實(shí)用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大的方便，能滿足注射要求。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英 磷酸 3羥基甲苯妥英酯 課堂活動(dòng) 請?jiān)O(shè)計(jì)地塞米松水溶性原料藥的制備方法，說明基本原理與程序。 答：硫酸和磷酸為多元酸 ， 與醇 、 酚類化合物酯化成單酯 ，仍保持其親水性 。 一是增加了穩(wěn)定性 ， 改善了口服吸收 （ 使從不吸收轉(zhuǎn)化為吸收 ） ， 二是可形成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸單酯鈉 ， 增大了水溶性 ， 地塞米松水溶性原料藥的制備即可 采用上述方法 。 可以先將地塞米松 結(jié)構(gòu) 17位上 α 醇酮基中的醇羥基與 磷酸成單酯 ， 再利用磷酸余下的兩 個(gè)氫被鈉離子取代 ， 形成二鈉鹽而 溶于水 。 OO HH OC O C H 2 O HFC H 3地塞米松 改善藥物的吸收性 ? 藥物療效是藥物在體內(nèi)作用部位濃度的函數(shù)。濃度高，藥效強(qiáng)，而藥物在作用部位的濃度與藥物的吸收、分布、代謝等因素有關(guān)。吸收好