【文章內(nèi)容簡介】 等排體（ Bioisosterism）是指具有相同或相似的外層電子總數(shù)的化合物分子、原子或基團，而且在分子、原子或基團的大小、形狀、構象、電子云分布（包括誘導效應、共扼效應、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、化學反應活性（包括代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，并與生物活性相關。 ? 生物電子等排體在先導化合物優(yōu)化過程中，特別是在設計和合成具有相似的生理活性衍生物時是非常有用的概念。 常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?. ?.— COOH — SO2NHR — SO3H — PO(OH)NH2 — PO(OH)OEt — CONHCN 相關鏈接 常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?. 相關鏈接 ?.— F — Cl — Br — I — CF3 — CN — N(CN)2 — C(CN)3 ?.— OH — NHCOR — NHSO2R — CH2OH — NHCONH2 — NHCN — CH(CN)2 相關鏈接 常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 ?.運用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物 丙咪嗪 阿米替林 普萘洛爾 吲哚洛爾 剖裂與拼合原理 ? 剖裂 （ Dissection） 是指將先導物剖析成兩個或數(shù)個亞結構，通過合成和構效關系研究可以優(yōu)選出簡化的基本結構或藥物。 ? 拼合 （ Association） 與剖裂法相反，是合成出比先導物或藥物結構更復雜的類似物，它仍然保留先導物部分或所有的結構特征。其基本原理是在先導化合物的分子結構中附加某種具有相同生物活性或者不同生物活性的部分構造，以達到設計對稱或者非對稱雙效藥的目的。具有不同生物活性的部分構造相拼和的方法也叫做共生型設計手法。 藥效的潛伏化 前藥原理 ? 前體藥物簡稱前藥（ prodrug），其概念最早為藥效的潛伏化，即有活性的藥物經(jīng)化學結構修飾后，轉變?yōu)闊o活性的化合物，進入機體經(jīng)過生物轉化之后產(chǎn)生生物活性，發(fā)揮治療作用，無活性的化合物稱為有活性藥物的前藥?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定的變化，即：保持藥物的基本結構，僅在某些功能基上作一定的化學結構改變，稱為化學結構修飾；藥物經(jīng)化學修飾得到的化合物，稱為藥物前體，亦稱前藥。 ? 在先導化合物的優(yōu)化過程中積極的采用前藥技術，主要是為了改善先導化合物在動物實驗以及人體臨床試驗階段表現(xiàn)出來的各種不盡人意的藥代動力學和毒性方面的問題。 相關鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 ?調節(jié)血脂及抗動脈硬化藥 : ?辛伐他汀 (Simvastatin ) ?洛伐他汀 ( Lovastatin ) ?抗酸及抗?jié)兯?: ?奧美拉唑（ Omeprazole） ?抗病毒藥 : ?伐昔洛韋 ( Valacyclovir) ?抗高血壓藥 : ?依那普利 (Enalapril ) 相關鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 辛伐他汀 奧美拉唑 伐昔洛韋 OOOO O HHHH HHHHNH NS ON OOH NNNNOOON H2OH2N 結構中圈示的部分構造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結構。 相關鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 洛伐他汀 依那普利 結構中圈示的部分構造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結構。 軟藥原理 ?軟藥 （ Soft Drug）指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉變成無活性和無毒性的化合物排出體外。 ?應用軟藥的概念來設計和優(yōu)化先導化合物或者藥物，需要清楚軟藥本身應該是具有生理活性的化合物而且它們在體內(nèi)的非活性化和代謝過程都是可預測的和能夠控制的。 ?攣藥（ Twin drug）：兩個相同的或不同的先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子。 相關鏈接 臨床常用藥品中屬于軟藥類型的產(chǎn)品舉例 腎上腺皮質激素類藥物：氟可?。?Fluocortinbutyl）和醋酸氫化潑尼松（ Prednisolone acetate）。 氟可丁 醋酸氫化潑尼松 第三節(jié) 有機藥物的化學結構修飾 ?不少藥物雖可能有較強的藥效，但因諸如胃腸道 吸收、組織、器官的特異性分布等藥物動力學的 缺陷，限制了藥效的發(fā)揮。為了提高藥物的治療 效果，降低毒副作用，適應制劑要求，方便應 用，可將藥物化學結構進行修飾。修飾的方法依 藥物的化學結構而定。 ?保持藥物的基本結構，僅在某些功能基上作一定 的化學結構改變，稱為化學結構修飾。藥物經(jīng)化 學結構修飾后的化合物稱為前藥 (prodrug)，相對 應的藥物稱為母體藥物。 有機藥物化學結構修飾的目的 ?使藥物在特定部位發(fā)揮作用 ?提高藥物的穩(wěn)定性 ?改善藥物的溶解性 ?改善藥物的吸收性 ?延長藥物作用時間 ?降低藥物的毒副作用 ?消除藥物的不良氣味 ?發(fā)揮藥物的配伍作用 使藥物在特定部位發(fā)揮作用 ? 藥物進入機體后，除分布于靶組織外，亦可進入其他組織中，同時一般情況下，藥物的作用強度與其血藥濃度成正比例關系，為了提高藥物的作用強度，必須提高其血藥濃度，這樣勢必會使藥物在其他組織中的濃度增加，副作用亦會增大。 ? 理想的藥物應當選擇性地轉運和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，因此提高藥物向作用部位的特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。主要有： ? 改變原藥的理化性質 ? 基于靶組織和其他組織間的生化指標的差異設計前藥 改變原藥的理化性質 將藥物經(jīng)過化學結構修飾，改變原藥的溶解度、脂水分配系數(shù)，從而改變原藥的吸收和轉運，使其主要分布于特定組織中，再發(fā)揮作用，達到藥效提高，副作用減小的目的。 實例分析 磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的設計原理 將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃腸道中的吸收，減少了對全身的毒副作用。 琥珀磺胺噻唑 分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性 ， 琥珀酸為二元羧酸 ， 將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后 ， 發(fā)展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性 ， 在腸道堿性中呈解離狀態(tài) ， 增加了原藥的極性 ， 降低胃腸道中的吸收 ， 而停留于腸道中 ， 在腸道內(nèi)被細菌的水解酶分解成磺胺噻唑起作用 。 基于靶組織和其他組織間的生化指標的差異設計前藥 基于靶組織和其他組織間的酶活性的差異設計前藥。此種方法特別適用于提高抗癌藥物的選擇性，減少其對正常組織的毒性作用，單克隆抗體就是其中一種。 相關鏈接 5氟尿嘧啶（ 5FU）改造成去氧氟尿苷 腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將 5氟尿嘧啶通過結構改造制成去氧氟尿苷，進入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出 5氟尿嘧啶 ,呈現(xiàn)抗癌活性，從而減少對人體正常細胞的毒害作用。 去氧氟尿苷 5FU 提高藥物的穩(wěn)定性 ? 化學穩(wěn)定性小的藥物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內(nèi)微生物的作用而被破壞失效，這樣可通過化學結構修飾將其中易變化基團保護起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥物的有效性。 ? 有的藥物易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。如維生素 C具連二烯醇內(nèi)酯結構，還原性強，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素 C酯，活性與維生素 C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當穩(wěn)定。 實例分析 芐星青霉素能夠口服的原因 芐青霉素的口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時它的注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時間短，也系因其水溶液穩(wěn)定性差。經(jīng)化學結構修飾改造出的芐星青霉素，是在其基礎上將 N,N’ 二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的鹽，是芐青霉素的口服替代品。 分析：芐基青霉素的穩(wěn)定性差 ， 是因為易被水解破壞 ， N,N’ 二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的芐星青霉素 ， 水中溶解度很小 （ 1g溶解于 5000ml水 ） ，因而增加了化學穩(wěn)定性和持續(xù)作用時間 ， 在胃酸環(huán)境中也相當穩(wěn)定 ， 芐星青霉素成為芐青霉素的口服替代品 。 改善藥物的溶解性 有時需藥物有較大的水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數(shù)酸性或堿性有機藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當溶解度的鹽類，不僅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能適應制劑要求，使藥物能更快、更好地發(fā)揮其藥效。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英是一種弱酸性藥物，治療癲癇大發(fā)作，一般是口服給藥，但發(fā)作時需注射給藥（因為苯妥英水溶性低，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射?？蓪⑵浞肿右?N磷酰氧甲基，做成磷酸 3羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高 4500倍，不僅大大改善了藥物的實用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大的方便，能滿足注射要求。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英 磷酸 3羥基甲苯妥英酯 課堂活動 請設計地塞米松水溶性原料藥的制備方法，說明基本原理與程序。 答：硫酸和磷酸為多元酸 ， 與醇 、 酚類化合物酯化成單酯 ，仍保持其親水性 。 一是增加了穩(wěn)定性 ， 改善了口服吸收 （ 使從不吸收轉化為吸收 ） ， 二是可形成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸單酯鈉 ， 增大了水溶性 ， 地塞米松水溶性原料藥的制備即可 采用上述方法 。 可以先將地塞米松 結構 17位上 α 醇酮基中的醇羥基與 磷酸成單酯 ， 再利用磷酸余下的兩 個氫被鈉離子取代 ， 形成二鈉鹽而 溶于水 。 OO HH OC O C H 2 O HFC H 3地塞米松 改善藥物的吸收性 ? 藥物療效是藥物在體內(nèi)作用部位濃度的函數(shù)。濃度高，藥效強，而藥物在作用部位的濃度與藥物的吸收、分布、代謝等因素有關。吸收好