新藥研發(fā)的藥理毒理研究操作要點(編輯修改稿)
2025-01-21 21:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動力學(xué)參數(shù)、藥代動提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動力學(xué)參數(shù)、藥代動力學(xué)試驗中有關(guān)吸收力學(xué)試驗中有關(guān)吸收 ,分布分布 ,代謝和排泄試驗的代謝和排泄試驗的研究結(jié)果研究結(jié)果? 對出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的對出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的 AUC重疊；不同動物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較重疊；不同動物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進行分析大的結(jié)果進行分析 。對臨床給藥劑量、給藥。對臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計提出建議。次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計提出建議。藥理 藥代動力學(xué) 毒理試驗 毒理試驗設(shè)計要點毒理試驗設(shè)計要點 急性（單次給藥）毒性急性（單次給藥）毒性 長期（重復(fù)給藥）毒性長期（重復(fù)給藥）毒性 致突變（遺傳毒性）致突變（遺傳毒性） 生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 其它毒性（其它毒性（ 過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗）藥物依賴性等試驗）毒理研究 毒理研究范圍 化學(xué)藥品：原料、制劑化學(xué)藥品：原料、制劑生物制品：制劑生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸膏中藥：原料、制劑、浸膏 動物同藥效試驗動物同藥效試驗 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動物理由充分，一種相關(guān)動物毒理研究 共性問題 受試藥物受試藥物試驗動物試驗動物 急性（單次給藥）毒性急性（單次給藥）毒性 毒理研究 急毒 ? 目的意義 – 了解新藥急性毒性強度 – 計算新藥相對毒性參數(shù) – 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護提供參考依據(jù) – 為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗選擇劑量提供依據(jù) – 其它方面 毒理研究 急毒 ? 動物? 嚙齒類 小鼠或大鼠 非嚙齒類 犬或其它? 一類藥至少必須用二種動物 (嚙齒類及非嚙齒類各一種 , 其中非嚙齒類宜用 Beagle犬 )。 其它類酌情用二種動物? 小鼠 1822g, 同次體重相差不超過 4g。 大鼠 120150g, 同次體重不超過 20g。 犬用成年犬? ♀♂各半 毒理研究 急毒 指動物單次給藥后引起指動物單次給藥后引起 50％動物死亡的劑量。％動物死亡的劑量。LD50值的意義是：值的意義是： LD50越小表示藥物的急性毒性越大。越小表示藥物的急性毒性越大。 動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般 5組；每組 10只 雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天，進行大體解剖觀察，如有改變 病理檢查毒理研究 急毒 LD50試驗指動物單次大劑量給藥或在 24小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物 20只；大動物 4只 雌、雄各半。試驗前動物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天，進行大體解剖觀察，如有改變 病理檢查毒理研究 急毒 最大耐受量試驗（ MTD）該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。 具體要求可參照最大耐受量試驗。具體要求可參照最大耐受量試驗。低毒藥物，口服給藥：低毒藥物，口服給藥： 5g（或（或 ml）） /kg 動物數(shù)一般動物數(shù)一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食 4－－ 6小時，小時，觀察觀察 14天，如無死亡，則無必要進行更高劑量天，如無死亡，則無必要進行更高劑量 如動物在如動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量毒理研究 急毒 最大給藥量試驗限量試驗 長期（重復(fù)給藥）毒性長期（重復(fù)給藥）毒性 毒理研究 長毒 ? 觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或
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