新藥研發(fā)的藥理毒理研究操作要點(diǎn)(編輯修改稿)
2025-01-21 21:10 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收 ,分布分布 ,代謝和排泄試驗(yàn)的代謝和排泄試驗(yàn)的研究結(jié)果研究結(jié)果? 對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的 AUC重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析大的結(jié)果進(jìn)行分析 。對(duì)臨床給藥劑量、給藥。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 毒理試驗(yàn) 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 急性（單次給藥）毒性急性（單次給藥）毒性 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性 致突變（遺傳毒性）致突變（遺傳毒性） 生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 其它毒性（其它毒性（ 過(guò)敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、過(guò)敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴(lài)性等試驗(yàn)）藥物依賴(lài)性等試驗(yàn)）毒理研究 毒理研究范圍 化學(xué)藥品：原料、制劑化學(xué)藥品：原料、制劑生物制品：制劑生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸膏中藥：原料、制劑、浸膏 動(dòng)物同藥效試驗(yàn)動(dòng)物同藥效試驗(yàn) 嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)兩種，如大鼠、犬或猴等。嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物毒理研究 共性問(wèn)題 受試藥物受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物 急性（單次給藥）毒性急性（單次給藥）毒性 毒理研究 急毒 ? 目的意義 – 了解新藥急性毒性強(qiáng)度 – 計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù) – 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù) – 為長(zhǎng)期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) – 其它方面 毒理研究 急毒 ? 動(dòng)物? 嚙齒類(lèi) 小鼠或大鼠 非嚙齒類(lèi) 犬或其它? 一類(lèi)藥至少必須用二種動(dòng)物 (嚙齒類(lèi)及非嚙齒類(lèi)各一種 , 其中非嚙齒類(lèi)宜用 Beagle犬 )。 其它類(lèi)酌情用二種動(dòng)物? 小鼠 1822g, 同次體重相差不超過(guò) 4g。 大鼠 120150g, 同次體重不超過(guò) 20g。 犬用成年犬? ♀♂各半 毒理研究 急毒 指動(dòng)物單次給藥后引起指動(dòng)物單次給藥后引起 50％動(dòng)物死亡的劑量。％動(dòng)物死亡的劑量。LD50值的意義是：值的意義是： LD50越小表示藥物的急性毒性越大。越小表示藥物的急性毒性越大。 動(dòng)物：小鼠、大鼠等 動(dòng)物與分組：一般 5組；每組 10只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 病理檢查毒理研究 急毒 LD50試驗(yàn)指動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物 20只；大動(dòng)物 4只 雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 病理檢查毒理研究 急毒 最大耐受量試驗(yàn)（ MTD）該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱(chēng)為最大給藥量。最大耐受的劑量，所以該劑量被稱(chēng)為最大給藥量。 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。低毒藥物，口服給藥：低毒藥物，口服給藥： 5g（或（或 ml）） /kg 動(dòng)物數(shù)一般動(dòng)物數(shù)一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食 4－－ 6小時(shí)，小時(shí)，觀察觀察 14天，如無(wú)死亡，則無(wú)必要進(jìn)行更高劑量天，如無(wú)死亡，則無(wú)必要進(jìn)行更高劑量 如動(dòng)物在如動(dòng)物在 5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量毒理研究 急毒 最大給藥量試驗(yàn)限量試驗(yàn) 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性 毒理研究 長(zhǎng)毒 ? 觀察動(dòng)物在給予超過(guò)臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或
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