新藥研發(fā)的藥理毒理研究操作要點-wenkub.com
2025-01-01 21:10 本頁面
【正文】 刺激性是指動物經(jīng)血管給予受試藥物后，動物局部產生的可逆性的血管和周圍組織損傷的改變。如： 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復給藥使用 臨床連續(xù)給藥時間大于 6個月應進行該試驗 治療慢性和復發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 有明確遺傳毒性的化合物； 其構效關系提示有潛在的致癌性的藥物 在連續(xù)重復給藥的毒性試驗中有癌前期病變的證據(jù) 重復給藥滯留的母體化合物或其代謝產物導致局部組織或病生理改變 較長時間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應考慮進行該試驗 內源性肽類、蛋白質是否需要進行該研究需作特殊考慮 超生理水平 毒理 致癌性 ? ? 一類藥需要提供實驗資料一類藥需要提供實驗資料毒理 致突變 生殖毒性試驗? 評價藥物對哺乳動物生殖的影響，推測對人可能的生殖毒性? 研究分為三段 I段（一般生殖毒性）：是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評價藥物對配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動物在胚胎器官形成期給藥，評價藥物對親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響 III段（圍產期毒性）：在妊娠動物分娩前后給藥，評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。兩者應結合進行研究。毒理研究 長毒 試驗方案設計試驗方案設計 給藥方案給藥方案致突變（致突變（ 遺傳毒性）遺傳毒性）? 目前建立的遺傳毒性試驗是研究機體遺傳物質受外源目前建立的遺傳毒性試驗是研究機體遺傳物質受外源性化學物質或其它環(huán)境因素作用時對有機體產生的遺性化學物質或其它環(huán)境因素作用時對有機體產生的遺傳毒性作用。體重和進食量每周測 12次。反復、長期或植入的藥， 按最長給藥時間，即嚙齒按最長給藥時間，即嚙齒 6月；非嚙齒月；非嚙齒 9月月 周期短周期短 每天給藥；每天給藥； 1個月個月 6天天 /周周 每天給藥時間應一致每天給藥時間應一致 保證動物攝入量的準確性保證動物攝入量的準確性 中藥如給藥體積大，可將藥物分成中藥如給藥體積大，可將藥物分成 2次次 /日日 不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性毒理研究 長毒 試驗方案設計試驗方案設計 給藥方案給藥方案? 給藥劑量 一般 3個給藥劑量組 高劑量 動物應出現(xiàn)毒性和個別死亡（ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ，無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ，輕微毒性 或者按急毒結果： LD50法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法 (1, 1/3, 1/10)毒理研究 長毒 試驗方案設計試驗方案設計 給藥方案給藥方案? 對照組的設置 通常給藥組和對照組的動物數(shù)應基本相等通常給藥組和對照組的動物數(shù)應基本相等 對照組可根據(jù)試驗方案的具體要求和研究目的設立對照組可根據(jù)試驗方案的具體要求和研究目的設立 陰性對照組、溶媒對照組陰性對照組、溶媒對照組? 觀察指標 全面、針對特點全面、針對特點 一般體征、飲食、體重變化；血尿常規(guī)、血液及血液一般體征、飲食、體重變化；血尿常規(guī)、血液及血液生化指標、心電圖，臟器生化指標、心電圖，臟器 /體重系數(shù)、重要組織器官的體重系數(shù)、重要組織器官的肉眼和病理組織學觀察、死亡情況。大鼠試驗 3月內： 68周齡； 3月： 56周齡 犬：一般選用性成熟的， 610月 ；猴： 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù)。該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。越小表示藥物的急性毒性越大。毒理研究 急毒 ? 動物? 嚙齒類 小鼠或大鼠 非嚙齒類 犬或其它? 一類藥至少必須用二種動物 (嚙齒類及非嚙齒類各一種 , 其中非嚙齒類宜用 Beagle犬 )。次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設計提出建議。受體結合的靶點應考慮做。新藥研發(fā)的藥理毒理研究操作要
教學課件相關推薦
鄂ICP備17016276號-1