新藥研發(fā)的藥理毒理研究的操作要點(diǎn)(編輯修改稿)
2025-01-21 21:12 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析 。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 毒理試驗(yàn) 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 長期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 致突變 （ 遺傳毒性 ） 生殖毒性 致癌性 其它毒性 （ 過敏性 、 溶血性 、 光毒性 、 免疫毒性 、藥物依賴性等試驗(yàn) ） 毒理研究 毒理研究范圍 化學(xué)藥品：原料、制劑 生物制品：制劑 中藥：原料、制劑、浸膏 動(dòng)物同藥效試驗(yàn) 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物 毒理研究 共性問題 受試藥物 試驗(yàn)動(dòng)物 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 毒理研究 急毒 ? 目的意義 – 了解新藥急性毒性強(qiáng)度 – 計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù) – 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù) – 為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) – 其它方面 毒理研究 急毒 ? 動(dòng)物 ? 嚙齒類 小鼠或大鼠 非嚙齒類 犬或其它 ? 一類藥至少必須用二種動(dòng)物 (嚙齒類及非嚙齒類各一種 , 其中非嚙齒類宜用 Beagle犬 )。 其它類酌情用二種動(dòng)物 ? 小鼠 1822g, 同次體重相差不超過 4g。 大鼠 120150g, 同次體重不超過 20g。 犬用成年犬 ? ♀♂各半 毒理研究 急毒 指動(dòng)物單次給藥后引起 50％ 動(dòng)物死亡的劑量 。 LD50值的意義是： LD50越小表示藥物的急性毒性越大 。 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠等 動(dòng)物與分組：一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 毒理研究 急毒 LD50試驗(yàn) 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后 ， 動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物 20只；大動(dòng)物 4只 雌 、 雄各半 。 試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗(yàn)（ MTD） 該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥 ， 劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量 ， 所以該劑量被稱為最大給藥量 。 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn) 。 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動(dòng)物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時(shí) ，觀察 14天 ， 如無死亡 ， 則無必要進(jìn)行更高劑量 如動(dòng)物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗(yàn) 限量試驗(yàn) 長期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 毒理研究 長毒 ? 觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等 ? 預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn) ? 為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 毒理研究 長毒 長期毒性研究目的 ? 通常長毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動(dòng)力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗(yàn)之后 ? 有些
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1