候選新藥藥代參數(shù)對新藥研發(fā)的(編輯修改稿)
2025-04-16 00:38 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 Vd小 血漿濃度高 34 分布 35 36 分布 大鼠靜脈注射 mg/kg雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) Cmax AUC0t AUC0∞ MRT t1/2 CLz Vss (?g/ml) (?gh/mL) (?gh/mL) (h) (h) (mL/min/kg) (L/kg) 代謝 氧化 還原 水解 構(gòu)型轉(zhuǎn)化 結(jié)合 酶 藥物 一 相代謝物 ROH RNH2 RCOOH RSH … 二相代謝物 葡糖苷酸 硫酸酯 谷胱甘肽 … 37 消除 ? 特殊人群是否需要?jiǎng)┝空{(diào)整？ ? 與具有相同消除途徑的藥物聯(lián)合使用，是否存在 DDI？ ? 這些器官是否有毒性？ 目的 ? 藥物是如何從機(jī)體內(nèi)排出（代謝、排泄）？ ? 確定清除的主要器官 ? 消除是不可逆地丟失 ? 清除率可以定量地描述消除過程 38 清除率 清除率 Cl：單位時(shí)間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積； 反映化合物從體循環(huán)中被提取和消除的快慢程度。 39 清除率 通常以 肝全血流量 作為參考評價(jià)清除率 ? 高清除藥物： Cl 70%肝全血流量 ? 中等清除藥物： 30% Cl 70%肝全血流量 ? 低清除藥物： Cl 30%肝全血流量 Flow rate (ml/min/kg) Mouse ( kg) Rat ( kg) Rabbit ( kg) Monkey (5 kg) Dog (10 kg) Human (70 kg) 肝全血流量 90 55 71 44 31 21 Clp/Clb = Cb/Cp 40 藥物清除的主要器官 ? 肝臟 ? 酶代謝（ P450酶， UGT酶， ST酶等） ? 藥物和代謝物的肝 膽排泄 ? 胃腸道 ? 代謝 ? 轉(zhuǎn)運(yùn)體外排 ? 腎臟 ? 被動(dòng)和主動(dòng)分泌 ? 代謝 ? 其他器官 ? 肺 ? 血 41 藥物清除的主要器官 Cl = Q ?E 42 腎清除 Clr = 尿中的排泄量 /AUC Clr = fu? GFR ? reabsorption + secretion ? 原形藥物的代謝 ? 腎臟中存在幾種代謝酶，如 P450酶和 UGT酶 ? 尿道是一些致癌物質(zhì)活化的重要器官 ? 原形藥物的排泄 ? 包括三個(gè)清除過程：濾過 fu? GFR （僅游離藥物能被濾過）；重吸收（從腎小管到全血）；主動(dòng)分泌（從全血到腎小管） ? 轉(zhuǎn)運(yùn)體可能參與藥物的重吸收和主動(dòng)分泌過程 ? Clr與 GFR比較，判斷是否存在重吸收或主動(dòng)分泌 43 重吸收和主動(dòng)分泌 人口服藥物 A（ fu = ； Clr = 150 ml/min） ? 濾過清除 = fu? GFR = *125 ml/min = ml/min ? Clr fu? GFR， 判斷藥物 A存在腎小管的主動(dòng)分泌過程 人口服藥物 B（ fu = ； Clr = 5 ml/min） ? 濾過清除 = fu? GFR = *125 ml/min = ml/min ? Clr fu? GFR， 判斷藥物 B存在腎小管的重吸收過程 Flow rate (ml/min/kg) Mouse ( kg) Rat ( kg) Rabbit ( kg) Monkey (5 kg) Dog (10 kg) Human (70 kg) GFR 14 44 Clr = fu? GFR ? reabsorption + secretion 影響腎清除的因素 濾過 ? 血漿蛋白結(jié)合 ? 心輸出量 的改變 Clr = fu? GFR ? reabsorption + secretion 重吸收 ? Fick定律（膜擴(kuò)散）和尿 pH rate of reabsorption = DSKo/w （ Curine） /h ? 尿流量 主動(dòng)分泌 ? 載體分子的飽和 影響腎功能的因素 45 肝清除： wellstirred model 假定組織靜脈血中藥物濃度與肝組織中藥物濃度瞬間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡 46 影響肝清除的因素 肝全血流量（ Q） 代謝能力（ CLint） ? CLint與代謝酶的活性直接相關(guān) 血漿蛋白結(jié)合（ fu) 肝萃取比 47 低萃取藥物 ? E ? 與全血流量相比，代謝速度慢（ CLint Q） ? 可能有高的口服生物利用度 ? 代謝是清除的限制因素 ? 藥物的清除率受代謝酶活性（酶誘導(dǎo)或抑制）和血漿蛋白結(jié)合影響 48 高萃取藥物 ? E ? 與全血流量相比，代謝速度快（ CLint Q） ? 口服生物利用度低 ? 全血流量是清除的限制因素 ? 影響肝血流量的因素（如其他藥物、心臟疾病、肝硬化等）都會影響藥物的清除率 49 肝清除 清除率大于肝全血流量的因素 ? 肝外消除 ? 分配到紅細(xì)胞中 ? 血漿不穩(wěn)定 ? 代謝 50 膽汁清除 ? 分泌到膽汁通常是一個(gè)主動(dòng)過程（膽汁中的濃度通常高于血中濃度） ? 存在許多結(jié)構(gòu)特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體（中性化合物、陰離子、陽離子和季銨化合物） 51 清除率的加和 52 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 53 54 10 40 160A UC0 t 雄性0 . 1 8 6 177。 0 . 0 4 1 4 . 3 8 177。 1 . 2 5 1 8 . 0 177。 3 . 0( ? g ? h /m l) 雌性 0 . 4 5 2 177。 0 . 2 5 7 1 4 . 2 177。 2 . 8 5 1 . 6 177。 2 . 3平均 0 . 3 1 9 177。 0 . 2 2 0 9 . 2 9 177。 5 . 7 2 3 4 . 8 177。 1 8 . 6A UC0 ? 雄性0 . 2 0 7 177。 0 . 0 6 5 4 . 4 0 177。 1 . 2 6 2 1 . 4 177。 5 . 9
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