新藥藥代動力學中的若干問題(孫瑞元)(編輯修改稿)
2024-11-15 20:04 本頁面
【文章內容簡介】 非線性 AUC 與劑量呈直線關系 與劑量呈曲線關系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時 ,T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動力學 一級動力學 非線性動力學 先零級 ,后一級 CT圖 曲線 先直線后曲線 lnCT圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數藥物 少數藥物 (二 ) 樣本濃度測定 1 方法學論證 方法學探索試驗的報告 標準品及內標的來源和純度 標準曲線 線性范圍 ,涵蓋實測濃度 .R 靈敏度 最低檢出限 ,能測 35個 t1/2,或峰值的 1/10 特異性 干擾峰能分開 精密度 日內及日間差異 (3個濃度 X5次 ,RSD15%) 準確度 (相對回收率 ) 3個濃度 X3次 ,RSD15% 回收率 (絕對回收率 ) 3個濃度 ,均 50% 穩(wěn)定性 樣本保存條件及時間的論證 可靠性 隨行標準曲線 ,質控管 ,生物法重復 2次 規(guī)范性 圖譜整理 ,按規(guī)定的統(tǒng)一編號 2 特殊情況 用腹腔注射 ,麻醉時 ,應說明理由及方法 國內三家證明無法檢測 ,可申請暫時免做 擬合失敗 :與數值偏離有關 .一是擬合不出 , 一是擬合出負值 .這時有理由可舍去一點不用 . 所有不用之點要加括號 ,并說明理由 1)離群值 : 同時間點的 M177。 之外者 ,可加括號不用 . 但該點在前后點之中間者 ,則應留用 . 2)中間缺失數據 : 如凝血 ,溶血 ,或測不出 允許說明理由 ,該點加括號 ,不用 . 平臺假象 滯后現象 尾點反跳現象 雙峰現象 (四 ) 藥代計算 1 主要軟件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK… 等軟件 注意合法性 ,合理性 ,公認性 2 批處理 先用典型或多點的數據選擇最佳房室模型 再按此模型進行統(tǒng)一計算 ,求均數標準差 3 現規(guī)定房室模型及統(tǒng)計矩參數都要報告 4 對大劑量組要做非線性分析 , 判斷藥代特征 . (五 ) 藥代試驗中的注意事項 1 注意飲食對試驗的干擾 食物種類 ,碳酸 ,酸性或合醇飲料 ,依從性 2 注意環(huán)境對試驗的干擾 劇烈活動 ,終日臥床 ,緊張 ,出汗 ,嘔吐 ,腹瀉 3 注意觀察不良反應 藥代動力學試驗時 , 應觀察記錄不良反應 5 注意檢測方法的可靠性 線性范圍 ,最低檢出限 ,塔板數 ,日間差 ,日內差 預期最高最低血濃范圍 ,標準曲線的適時性 , 參比藥的選擇及理由 .內標的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素 . 6 注意預試信息 AUC（ 0tn)/auc(0inf)是否大于 80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的 10% 取樣點是否合適 ,藥峰附近如何增點 清洗期是否足夠長 7 注意分布研究 時相性及再分布現象 血液 ,筋膜的干擾 ,臟器的取材 ,吸干 ,勻漿 (六 ) 緩控釋制劑 1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代 2多次藥代應達到穩(wěn)態(tài) 57個半衰期后 ,取到 3個谷濃度 3末次給藥后要做系列性的濃度測定 4要報告穩(wěn)態(tài)時 AUCss,Cav平均濃度 ,DF波動度 DF=(CmaxCmin)/Cav AUCss Cav Cmax Cmin Cav=AUCss/τ τ 緩釋制劑應考
教學課件相關推薦
鄂ICP備17016276號-1