新藥制劑研究的藥理毒理技術要求(編輯修改稿)
2025-03-07 22:55 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ? 創(chuàng)新藥 選擇性的進行 PK研究 ? 新劑型 （ 如速 、 緩 、 控釋制劑等 ） ? 改變給藥途徑的制劑 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學 ? 藥代動力學的數(shù)學模型 ? 主要動力學參數(shù)：藥 時曲線、藥 時曲線下面積（ AUC）、吸收速度（ Ka）、最高血藥濃度（ Cmax）、達峰時間（ Tmax）、半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、總清除率（ CLs）、消除速度（ Ke）等 ? 藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ? 血漿蛋白結(jié)合 ? 藥物代謝的相互影響 ? 口服制劑 生物利用度 /等效性研究 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學 藥代動力學研究的主要內(nèi)容 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學 重點介紹的內(nèi)容 ? 改變給藥劑型，途徑不變 速、緩、控劑型：與原制劑比較的單 /多次劑量 PK ? 改變給藥途徑，涉及劑型改變 可能改變藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運（吸收 /分布 /代謝 /排泄） 吸收過程的改變？ 吸收物質(zhì)的變化？ 吸收劑量的變化？ 與原給藥途徑的制劑比較單 /多劑量血藥濃度經(jīng)時變化 提供靶器官或組織藥物濃度的動力學試驗 與主要藥效 、 毒理研究相同劑型 生物利用度 /等效試驗：首選原發(fā)廠家 嚙齒 （ 大 /小鼠 ） 、 非嚙齒 （ 犬 /猴 ） 優(yōu)先選與藥效 、 毒性試驗一致的動物 ? 盡量在清醒狀態(tài)下試驗 ? 口服不宜用兔等食草動物 ? 血藥濃度經(jīng)時動力學：最好同一動物多次采血 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學 藥物 對照藥物 動物 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學 結(jié)果與分析 ? 詳述方法學 ? 描述 PK和 /或生物利用度 /等效性等結(jié)果 ? 對數(shù)據(jù)進行分析，對新劑型特點進行描述 ? 對矛盾結(jié)果進行分析 ? 結(jié)合臨床得出專業(yè)性結(jié)論 ? 對臨床給藥方案設計提出建議 ? 動物選擇不當 ? 生物樣品保存、分析方法交待不清 ? 分析方法的 靈敏度和專一性不夠 ? 取樣點的設計未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相給藥途徑 ? 試驗劑量設置不妥 ? 研究內(nèi)容考慮不全 申報資料的基本要求 主要試驗要求 藥代動力學問題 存在的問題 申報資料的基本要求 主要試驗要求 主要藥效學 主要藥效學 側(cè)重比較藥效學研究： 量效、時效關系 同水平比較的劑量設計 ： 體內(nèi)： 3個劑量 或測定 ED50值 體外： 5個劑量 或測定 IC50值 注意劑量單位的表示 申報資料的基本要求 主要試驗要求 主要藥效學 試驗方案 試驗對照： 空白 、 溶媒 、 陽性藥 、 模型 陽性對照： 首選原發(fā)廠家或上市高質(zhì)量的 申報資料的基本要求 主要試驗要求 主要藥效學 試驗方案 ? 未考慮劑型的特殊要求，給藥方式不當 ? 未比較改變前、后的不同和特點 ? 對照組設置不合理，如特殊溶媒 ? 劑量組設置較少，反映不出量效關系 ? 觀察時間未考慮時效關系 ? 陽性藥未顯示應有作用 ? 數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計學處理 ? 結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評價 申報資料的基本要求 主要試驗要求 主要藥效問題 存在問題 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 長期（重復給藥）毒性 ? 觀察超過有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、超過臨床使用周期 34倍時動物的毒性反應 ? 設法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應劑量、劑量與毒性間的關系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等 ? 預測臨床研究可能的安全范圍和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，減少可能的風險 ? 為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數(shù) 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 長期毒性的研究目的 ? 根據(jù)情況，側(cè)重比較毒理學研究 ? 了解臨床適應證和用藥特點 ? 根據(jù)藥物特點，考慮動物的選擇 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 試驗方案設計 基本原則 l 動物的種類 考慮藥物劑型的特殊要求 常用大鼠、犬或敏感動物 l 動物數(shù)量 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù) 原則： 試驗結(jié)束時： 每組小動物動物數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求 （ 1030只組 ） 每組大動物數(shù)應滿足毒理學評價要求 （ 34只 /組 ） 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 試驗方案設計 試驗動物 ? 給藥時間與頻率 ? 臨床給藥周期的 34倍 ? 反復、長期或植入的藥，按最長時間 即嚙齒 — 6月；非嚙齒 — 9月 ? 周期短 每天給藥； 1個月 6天 /周 ? 每天給藥時間應一致 ? 保證動物攝入量的準確性 不提倡摻食給藥 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 試驗方案設計 給藥方案 ? 給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑說明理由 ? 給藥容積 給藥容積不宜過大 中藥體積大時可考慮 2次 /日 申報資料的基本要求 主要試驗要求 長毒 試驗方案設計 給藥方案 ? 給藥劑量 通常設 3組 對比試驗：原劑型組可考慮平行設組 毒性大 ， 安全范圍窄：考慮 3組 根據(jù)動物體重增長調(diào)整給藥劑量 原則：
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