【文章內(nèi)容簡介】 工藝驗(yàn)證 根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時進(jìn)行。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。 1）中試批量： 根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為 10 公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為 10 公斤左右。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。 2）中試生產(chǎn)： 用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。 3）工藝 驗(yàn)證： 收集、評估整個工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。 資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗(yàn)證證書。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成 四 個部分：質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ；質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的 方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對比研究 ；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。 質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立 （此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。 1） 遵循“就高不就低”的原則。 結(jié)合 所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對 具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。 對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。 2）若有關(guān)物質(zhì) 檢測 方法 多種 并存時，建議初步對比研究來確定方法 。 如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來初步 判定檢測方法的可行性。 判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度 及重現(xiàn)性 。 無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證： 具體分為兩個方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。 1） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證 （在中試之前完成） ： ① 在配合 處方 工藝 篩選檢驗(yàn)時 ， 就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過程。 例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的 對比 檢驗(yàn) 、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等 ，就可以對方法的可行性進(jìn)行一個 初步的判斷。 在這時， 方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用 ， 重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應(yīng)首先分析原因 ，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測方法 ， 但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究 ， 還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。 因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不到時，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。 討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 ② 出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報告書。 2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證： 在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。 方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。 驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測項(xiàng)目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進(jìn)行完整的方法 學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 含量測定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） 、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。 有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有： 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng) 符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng) 或符合規(guī)定。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時間的相 對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不 大于 %。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 或符合規(guī)定、拖尾 因子應(yīng) 或符合規(guī)定。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn) 、峰純度檢查（ 二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測 ）。 檢測限與定量限 ： 一般采用信噪比法。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。 信噪比 10： 1，為定量限；信噪比為 3： 1，為檢測限。 線性關(guān)系試驗(yàn) ： 至少要做五個濃度，如 60%、 80%、 100%、 120%、 140%（相對于自身對照濃 度）的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方程。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。 精密度： 只做重復(fù)性和中間精密度即可。 溶液穩(wěn)定性： 準(zhǔn)確度： 一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。 討論