仿制藥研發(fā)流程費下載-文庫吧
2024-10-14 03:49 本頁面
【正文】 ， 在充分考慮立題合理性的前提下 ， 應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。 原料采購 ： 可選用幾個廠家的小樣進(jìn)行對比后，采購質(zhì)量較好的 （ 需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件 ） 。 色譜柱及 對照品采購： 在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。 向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進(jìn)行采購。 包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生 產(chǎn)廠家；對照品 的種類（含異構(gòu)體） ； 對照品的規(guī)格 ； 對照品的用途（ UV 或含測用） ； 對照品采購量（注明價格）。 輔料采購 ： 根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定 輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件） 。 輔料選用標(biāo)準(zhǔn)： 首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。 包材的采購 ：在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類 （廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票 、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級） ； 包材的規(guī)格（包裝規(guī)格） ； 包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)） ； 采購量。 此項工作可放緩。 （三） 、處方工藝研究 : 原輔料及參比制劑的檢驗 （約一周完成） ： 確定原輔料的合法來源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、輔料進(jìn)行檢驗；出具檢驗報告書 。 對參比制劑進(jìn)行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測定，對 PH 值敏感的藥物制劑測定 5%混懸液 PH 值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及 PH 值等。 檢驗結(jié) 果匯總。 通過這一項目，可以基本了解制劑要達(dá)到的基本性能。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗 （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時 ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。 具體做法 : 選若干種輔料， 將輔料與主要按一定比例混合， 取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法 ， 在高溫 60 度、強光、高 濕（ RH75%、 %）試驗。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 重點考察性狀、含量、有關(guān)物 質(zhì) 等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 對 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對輔料及保存條件 有特殊 要求時 ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 在這種情況下 做法可以相對簡單一些。 例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔 料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照， 在高溫 60 度、強光、高濕（ RH75%、 %）試驗。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 。 （ 2）液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項 試驗 。 2）處方篩選 （一般采用單因素試驗的方法） 通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。 (1)固體口服制劑： ① 先 按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能 （如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度 、水分 等） 為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。 ③ 確認(rèn)兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣， 和原研產(chǎn)品對比進(jìn)行 影響因素研究，研究項目根據(jù) 輔料相容性試驗的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。 ④ 初步確定處方工藝。 （ 2）液體制劑： ① 根據(jù)參比制劑的基本性能如 黏度、口感、滲透壓、 PH 值等 來進(jìn) 行輔料的用量選擇。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。例如 X 的常規(guī)用量為 %— %，可選用 %、 %、 %、 %四個濃度來進(jìn)行試驗。試驗操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國藥典附錄。 ③ 選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗，實驗項目可適 當(dāng)簡化，如只進(jìn)行高溫 60 度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。 ④ 初步確定處方工藝。 初步驗證工藝 1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為 1000 片 /批，液體制劑可為 500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。 2）樣 品檢驗（檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)） 。 產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。 3） 在 證實擬定處方工藝的可行性 后， 確定處方工藝。 4） 檢測結(jié)果 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗報告單。 中試生產(chǎn)及
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