仿制藥研發(fā)項目質量過程控制培訓課件-文庫吧
2025-02-08 01:27 本頁面
【正文】 分析及歸屬特定雜質合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關鍵屬性確定起始物料檢驗專利分析及合成路線設計走通工藝小試放大中試設備原料采購中間體檢驗及建立質量標準主要問題? 是否有效規(guī)避專利？? 優(yōu)選小試工藝路線是否合理？? 起始物料進廠質量標準是否適合成品質量要求？? 如何確定關鍵工藝點？? 如何確定工藝參數(shù)范圍？? 如何建立中間體質量標準？? 雜質譜是否與原研藥進行過對比分析？可否確定雜質來源？? 晶形研究是否充分？晶形及粒度是否適合制劑要求？? 放大效應是否經過充分研究？中試風險是否可控？? 工藝開發(fā)過程是否詳細合理？? 質控體系建立描述是否詳細合理？例：工藝路線篩選例：關鍵步驟確定 原料中試階段中試生產中試成品送檢中試成品入庫中試總結中試起始物料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓主要問題：? 實際生產線設備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？? 擬定生產批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？? 據(jù)成品三步內的起始物料是否經詳細質量研究？指控標準可否保障成品質量？? 關鍵起始物料是否經過供應商審計？? 工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產質控要求？? 中間體質量標準能否保障擬定生產批量產品質量？? 放大后是否產生新的超鑒定限雜質？? 無菌原料藥無菌驗證是否詳細？? 其他原料藥的驗證方案是否與實際生產的 SOP一致？? 不同批次間質量是否一致？例：工藝描述以目前生產的最大批量為例，簡述各步反應的原料、試劑、溶劑和產物的名稱、投料量（重量、摩爾比）、反應條件（溫度、時間等）、 各中間體的重量與收率 ，終產物的精制方法和粒度控制等。例：生產設備（ 3）生產設備：列表提供本品的實際生產線的主要生產設備的相關信息，如 型號、材質、操作原理、正常的批量范圍、生產廠、用于的反應步驟 等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應提供充分的依據(jù)。例：擬定大生產批量（ 4）大生產的擬定批量（ kg/批）：說明大生產的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產的最大批量所用生產設備的正常批量范圍，應提供放大研究的依據(jù)。例：物料控制對于外購的、離終產品僅三步化學反應以內的起始物料，為避免對原料藥的質量引入不可控因素，應提供生產商出具的制備工藝、內控質量標準、質檢報告，并根據(jù)其對后續(xù)工藝的影響制訂原料藥廠的內控標準，說明內控標準（尤其是雜質限度與含量）的制定依據(jù)。簡述關鍵的起始物料的供應商審計要求。例：關鍵步驟列出所有關鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)的控制范圍，明確關鍵工藝步驟及關鍵參數(shù)的確定依據(jù)。提供各中間體的控制標準，若涉及異構體的反應，應明確異構體控制的標準，并說明確定的依據(jù)。 無菌原料藥：簡述工藝驗證報告的主要內容：驗證的時間、地點、批次、批量、驗證的主要內容（關鍵工藝參數(shù)的驗證情況），具體的生產線及主要設備，驗證的結論。其他原料藥：簡述工藝驗證方案的主要內容：擬驗證的時間、地點、批次、批量、擬驗證的主要內容（關鍵工藝參數(shù)的驗證情況），具體的生產線及主要設備，驗證的可接受標準。以附件形式提供驗證承諾書及空白的批生產記錄樣稿（應與今后正常生產本品的 SOP保持一致）。 制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購清潔驗證方案小試及小試放大總結中試可行性分析制劑的關鍵屬性原料藥屬性風險評估原輔料相容性研究處方工藝變量的風險評估處方篩選及工藝摸索小試關鍵工藝及參數(shù)確定主要問題：? 目標藥品的質量概況（ QTPP）是否涵蓋全部制劑關鍵屬性？? 原料藥關鍵理化性質是否清晰？是否存在影響制劑質量的風險？? 原輔料相容性數(shù)據(jù)如何？輔料性質是否影響制劑質量？? 處方及工藝與原研藥
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