仿制藥研發(fā)中的幾個關(guān)鍵問題-文庫吧
2025-05-23 14:41 本頁面
【正文】 ，在ICH及FDA近年發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和指南中多已貫徹了QbD理念，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相關(guān)要求提交申報資料。 QbD是一種系統(tǒng)的藥物研發(fā)理念，其基本邏輯路徑是從預先確定的目標出發(fā)，基于科學和質(zhì)量風險管理，把研究重點放在對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解、設計和控制策略上，明確關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風險變量，理解工藝變異的主要來源并加以控制。將質(zhì)量風險管理結(jié)合到對藥品和工藝的深刻理解中，促進工藝的評估、控制和改進，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。對于仿制藥研發(fā)而言，QbD的基本邏輯路徑可如下所示：圖QbD基本邏輯路徑工藝設計與研究中的QbD理念 QbD是基于風險的全面主動的藥物研發(fā)理念 工藝研究的主要目的是獲得符合目標產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品，建立一個能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。通過研究評估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評估產(chǎn)品工藝特征并制定相應的控制策略，形成完整有效的過程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。根據(jù)FDA的觀點，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學的、基于風險的全面主動的藥物研發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化生產(chǎn)均科學設計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量特性之間關(guān)系的透徹理解。FDA在2011版工藝驗證指南中，進一步加強了QbD的管理理念，把QbD理念貫穿于工藝設計、工藝確認、持續(xù)的工藝確認等各個環(huán)節(jié)。仿制研發(fā)的目標是研究設計出與上市產(chǎn)品具有臨床可替代的仿制藥及其系統(tǒng)有效的藥品質(zhì)量保障體系。因此，仿制藥工藝研究需要在對產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）具有深刻理解的基礎上，確認產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，設計產(chǎn)品和工藝以符合CQAs，通過風險評估，了解物料屬性和工藝參數(shù)是如何對CQAs起影響作用，以降低風險為目標，確立設計空間，確認和控制對產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源，設定控制空間；通過不斷地監(jiān)控和升級工藝以持續(xù)確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。 傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法是在經(jīng)驗基礎上經(jīng)過簡單試驗（或試錯）來確定最初的處方和工藝，以使產(chǎn)品達到質(zhì)量標準的各項要求。這種研發(fā)理念高度依賴研發(fā)人員個人的經(jīng)驗及偏好，處方和工藝的優(yōu)化和放大高度依賴臨床試驗樣品批次的生產(chǎn)經(jīng)驗，而這些臨床樣品批次的生產(chǎn)一般都是在固定的處方工藝參數(shù)的情況下進行的。因此，傳統(tǒng)研發(fā)方法也是一個“解決問題”的過程，研發(fā)工作集中在解決研制及生產(chǎn)過程中出現(xiàn)并觀察到的問題，對尚未觀察到的潛在問題則基本未予研究。應當承認，傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法有很長的歷史并往往也是有效的，尤其是原料藥具有良好的物理化學及藥動學性質(zhì)、制劑的載藥量適當、產(chǎn)品適于采用普通的制劑和工藝等情況下，傳統(tǒng)的研發(fā)思路也是行之有效的。但由于研制過程中生產(chǎn)的批次有限，觀察到的問題往往不能涵蓋長期商業(yè)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題，因而傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全面性。 一般情況下，已觀察到的風險是較高的風險，但不一定是全部的風險。傳統(tǒng)的研發(fā)思路集中精力于已觀察到的風險上，雖然也是一個“基于風險評估”的思路，而且是在處理較高的風險，但不是一個全面、系統(tǒng)的風險控制方法，因為它基本上沒有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風險，沒有考慮到那些尚未被觀察到的風險，由于研發(fā)中產(chǎn)品生產(chǎn)的批次有限，部分風險很可能因未被觀察到而未被考慮，但有可能在未來出現(xiàn)，特別是在比較復雜的產(chǎn)品上，在工藝放大和驗證中，以及在長期的商業(yè)化生產(chǎn)中更易發(fā)生。 應當說，傳統(tǒng)的研發(fā)方法與QbD理念并不對立：前者是后者一個不完整的部分；QbD建立在傳統(tǒng)研發(fā)方法的基礎上；QbD中的大多數(shù)元素都已經(jīng)存在于傳統(tǒng)研發(fā)方法中。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比, QbD更強調(diào)有意識地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗。例如：在研發(fā)初始即須建立書面的產(chǎn)品目標質(zhì)量要求；在研發(fā)諸階段須進行質(zhì)量風險評估并備案；將研發(fā)中確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵物料特性列出并制定控制方案；將怎樣實現(xiàn)產(chǎn)品各質(zhì)量特性的手段系統(tǒng)地列入全面質(zhì)量控制方案等等。 QbD在制劑工藝研究中包含的基本要素 在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，在對產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎上，采用風險控制工具識別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風險評估結(jié)果建立控制策略，確立“設計空間”，設定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應包含如下內(nèi)容。 首先定義目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況，可通過原研藥說明書、質(zhì)量標準、文獻信息，查詢臨床給藥特點、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器特征等信息，必要時對原研藥進行分析“解剖”以獲取相關(guān)信息，進行前瞻性總結(jié)，定義QTPP。在此基礎上識別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制劑CQAs是指藥品的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，應在適當?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量。QbD下的CQAs應基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ類藥品溶出度方法和限度應
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