仿制藥研發(fā)中的幾個關(guān)鍵問題(文件)
【正文】 主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。根據(jù)具體工藝的合成機(jī)理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)，初步勾畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險高低、雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。%，%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。表雜質(zhì)去向分析及控制策略表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況雜質(zhì)A 有機(jī)雜質(zhì)(去氟化合物)副產(chǎn)物該雜質(zhì)在工藝中最后轉(zhuǎn)化為去氟化合物； 該雜質(zhì)在異丙醇中有較好的溶解性，異丙醇精制中可去除，此雜質(zhì)在丙酮精制中可去除；%日常監(jiān)控；該雜質(zhì)在下一工藝會發(fā)生反應(yīng)，%限度日常監(jiān)控，%%日常監(jiān)控甲基磺酸酯潛在基因毒性雜質(zhì)副產(chǎn)物 TLC點板判斷反應(yīng)進(jìn)行情況；該雜質(zhì)易水解，在水洗和氫氧化鈉洗滌可去除；中間體1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常監(jiān)控。 雜質(zhì)譜分析的思路與策略實際上是QbD理念在雜質(zhì)研究中的具體實踐。通過以上思路全面掌握產(chǎn)品雜質(zhì)概貌，作為雜質(zhì)研究與分析方法建立與驗證的基礎(chǔ)，確保相關(guān)雜質(zhì)尤其高風(fēng)險雜質(zhì)的有效監(jiān)控。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生。試驗表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識手段進(jìn)行識別和控制。 隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進(jìn)一步認(rèn)識，質(zhì)量源于設(shè)計理念、質(zhì)量風(fēng)險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)方面將發(fā)揮越來越重要的作用。[8] 張哲峰， 我國藥物研發(fā)中雜質(zhì)研究面臨的挑戰(zhàn)與思考。參考文獻(xiàn)[1] ICH Q8 Pharmaceutical development.[2] ICH Q9 quality risk development.[3]ICH Q10 Pharmaceutical quality system.[4] FDA．Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms[R]．2011．12．[5] FDA．Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate Release Dosage Forms[R]．2012．4．[6] EMA. Guideline on the use of Near Infrared Spectroscopy（NIRS） by the pharmaceutical industry and the data requirements for new submissions and variations. 2012.[7] 張哲峰， 新法規(guī)下藥物研發(fā)中的幾個關(guān)鍵問題。 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典/同品種國家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。研發(fā)中需要根據(jù)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理分析原料藥合成、純化、制劑生產(chǎn)和貯存過程中很有可能產(chǎn)生的實際的和潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，依據(jù)相關(guān)毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫甄別、評估可能具有基因毒性的雜質(zhì)或具有基因毒性結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，參照上述技術(shù)文件的研究思路與策略，對此類雜質(zhì)進(jìn)行針對性的確認(rèn)和檢出。以列表的形式對樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。雜質(zhì)譜概念的引入進(jìn)一步厘清了藥品雜質(zhì)研究與控制的基本思路，由傳統(tǒng)的“以終為始”的被動思維上升到“以源為始”的主動控制模式，即不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度；同時，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。 雜質(zhì)B 有機(jī)雜質(zhì)起始原料雜質(zhì)B易和氫氧化鈉成鈉鹽，鈉鹽易溶于水，水洗可去除。 基于雜質(zhì)來源分析勾畫出產(chǎn)品的初步雜質(zhì)譜，根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)去向分析及必要的試驗數(shù)據(jù)，確定整體的雜質(zhì)控制策略，包括關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)確立的設(shè)計空間，原料、中間體、成品的
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