仿制藥研發(fā)流程費下載-wenkub
2022-11-14 03:49:18 本頁面
【正文】 物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。動態(tài)上 的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。方法為對比研究。 強化了工藝驗證 ，目的是 確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。 如今的 新法規(guī)對仿制藥提出 了 新 的 要求 ，主要是以下幾點： 規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則 ，即參比制劑的選擇問題 。 增加批準前 生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查 。 提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。 “同” ： 對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì) ，而液體制劑除 控制有關(guān)物質(zhì) 外 ，還 需對 防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì) 進行控制 。 “同” ： 對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標 [1]；對于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點為口感、滲透壓 、 PH 及有無絮凝現(xiàn)象 ；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。 但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來 說 明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗和 加速試驗的對比來說明。 一個月 九 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗 十 申報生產(chǎn) 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。 3）如果無法獲得符合上述要求的對照品 ， 則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下 ， 采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品 ， 進行深 入的對比研究 ， 所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。若也無食用級，考慮更換輔料。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準 。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗 （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時 ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。 對 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對輔料及保存條件 有特殊 要求時 ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。并填寫生產(chǎn)批記錄。 4） 檢測結(jié)果 符合質(zhì)量標準，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗報告單。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。 結(jié)合 所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標準 （原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）和藥典對 具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標準草案。 如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來初步 判定檢測方法的可行性。 質(zhì)量標準的方法學驗證： 具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學驗證。如方法學研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應(yīng)首先分析原因 ，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測方法 ， 但新方法首先要按照化學藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導原則進行研究 ， 還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進行完整的方法 學驗證試驗） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學驗證試驗） ； 含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗） 、衛(wèi)生學方法學驗證。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標準差應(yīng)不大于 %，保留時間的相 對標準差應(yīng)不 大于 %。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗驗證準確度。 在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。 平行對比破壞性試驗研究，是評價 研制 藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段?？梢?計算在不同 波長處的物料平衡 情況 （按具體品種而定）。 質(zhì)量對比研究 （采用中試產(chǎn)品） ： 質(zhì)量對比研究是判斷 仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”
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