【正文】 物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。動(dòng)態(tài)上 的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。方法為對(duì)比研究。 強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證 ，目的是 確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。 如今的 新法規(guī)對(duì)仿制藥提出 了 新 的 要求 ，主要是以下幾點(diǎn)： 規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則 ，即參比制劑的選擇問題 。 增加批準(zhǔn)前 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查 。 提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。 “同” ： 對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì) ，而液體制劑除 控制有關(guān)物質(zhì) 外 ，還 需對(duì) 防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì) 進(jìn)行控制 。 “同” ： 對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo) [1]；對(duì)于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點(diǎn)為口感、滲透壓 、 PH 及有無絮凝現(xiàn)象 ；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。 但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過溶出曲線對(duì)比來 說 明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗(yàn)和 加速試驗(yàn)的對(duì)比來說明。 一個(gè)月 九 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn) 十 申報(bào)生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。 3）如果無法獲得符合上述要求的對(duì)照品 ， 則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下 ， 采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品 ， 進(jìn)行深 入的對(duì)比研究 ， 所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。若也無食用級(jí)，考慮更換輔料。 對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗(yàn) （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒有太多要求時(shí) ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。 對(duì) 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對(duì)輔料及保存條件 有特殊 要求時(shí) ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 。 ② 選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。 ② 對(duì)于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。并填寫生產(chǎn)批記錄。 4） 檢測(cè)結(jié)果 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗(yàn)報(bào)告單。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。 結(jié)合 所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì) 具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來初步 判定檢測(cè)方法的可行性。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證： 具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應(yīng)首先分析原因 ，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測(cè)方法 ， 但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究 ， 還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則） ； 微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法 學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） 、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不 大于 %。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。 在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。 平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià) 研制 藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。可以 計(jì)算在不同 波長(zhǎng)處的物料平衡 情況 （按具體品種而定）。 質(zhì)量對(duì)比研究 （采用中試產(chǎn)品） ： 質(zhì)量對(duì)比研究是判斷 仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”