【正文】 ? 具有生物等效性 （生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗(yàn)并按 NDA申報(bào) ） ? 批間質(zhì)量穩(wěn)定 ? 在 cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn) ? 穩(wěn)定性符合要求（ 3批， 6個(gè)月） 主要內(nèi)容 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 第三部分：處方研究 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 第五部分：工藝驗(yàn)證 第六部分：批準(zhǔn)前的 cGMP審計(jì) 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 研發(fā)戰(zhàn)略 產(chǎn)品戰(zhàn)略 風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 ? Step 1 文獻(xiàn)檢索 ? Step 2 查尋原料藥 ? Step 3 評估原料藥 ? Step 4 采購原料藥樣品 ? Step 5 檢測原料藥樣品 ? Step 6 參比制劑的采購 ? Step 7 參比制劑的檢測 ? Step 8 大包裝原料藥的檢測 （主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑 ） 第二部分：處方前研究 Step 1 文獻(xiàn)檢索 專利評估 橙皮書 (orange book guide)， FDA CDER， Website及專利顧問 市場調(diào)查 IMS 年度報(bào)告 文獻(xiàn)檢索 USP （ PF）， Pharm. Eur.， BP， PDR ， Martindale， Merck Index， Florey， Vidal 在線檢索 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。 第二部分：處方前研究 Step 5 檢測原料藥樣品 第二部分：處方前研究 Step 6 參比制劑的采購 在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū)，至少要購買 3個(gè)不同批號。 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測 對第一批原料樣品的檢查： 物理性質(zhì)的評估： ? 有無多晶型（ DTA或 DSC法） ? （比表面積） ? 紅外分析 /X線衍射 ? 粒度分布 ? 堆密度 ? 顯微形態(tài) ? 晶態(tài) ? 溶解度（在 25176。 刻痕：如果說可以分半服用，兩個(gè)半片的重量必須一致。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估 f2值計(jì)算： ? 對于速釋制劑，測定 15分鐘時(shí)的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估 分析方法驗(yàn)證 含量，溶出度，含量均勻度測定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。由于使用的設(shè)備原理相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性 ? 工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化（注射劑） ? pH調(diào)節(jié)劑的作用 ? 助溶劑（吐溫 80， PEG）的作用 ? 粘度調(diào)節(jié)劑的作用 ? 優(yōu)化的凍干過程 ? pH 和粘度的合理范圍 ? 對無菌和內(nèi)毒素的評估 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段） ? 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照 GMP的要求生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致 ? 實(shí)際情況是，以 12批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試 ? 與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計(jì)算 f2值 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段） ? 若 f2大于 50，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)（預(yù)BE，一般用 6名受試者）。 ? 準(zhǔn)備放大的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。放大時(shí)的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定： N2 = N1(1/R)n N: 攪拌速度 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出） R = D1T1=D2T2 D = 攪拌機(jī)葉輪直徑 T = 液罐的直徑 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 注射劑 從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù) n 描述 0 相同的攪拌時(shí)間 189。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認(rèn)（ PQ） 生產(chǎn)批記錄， 方案及控制 ? 準(zhǔn)備主配方及工藝描述 ? 與生產(chǎn)員工、 QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 生產(chǎn)員工和 QA應(yīng)對配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評估，并由 RD， QA， RA及生產(chǎn)部門簽字 ? RD 人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案 ? 確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù) ? 生產(chǎn)中由在線 QA 獨(dú)立地進(jìn)行取樣 ? 分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證應(yīng)完成 ? 生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備 PQ的報(bào)告，本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 生產(chǎn)操作： 對注冊批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。 ? 要有清晰的、內(nèi)容完整的標(biāo)簽（品名、批號、規(guī)格、儲存條件、儲存人和儲存日期、取樣人和取樣日期、樣品時(shí)間點(diǎn)等） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 放樣量要足夠，一般為檢測需要量的 ? 要同時(shí)放一些原料、輔料混合物和 RLD，以便出現(xiàn)問題時(shí)詳細(xì)調(diào)查 ? 要考慮使用中穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性 ? 液體制劑要考慮正置、側(cè)置和倒置，除非說明書中注明必須正置 ? 有時(shí)還要考察樣品在 Drum中的穩(wěn)定性（如果是運(yùn)到美國、歐盟包裝的話） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 包裝： 與銷售時(shí)擬采用的包裝一致，可以參照 RLD的包裝（但很難得到其詳 細(xì)的資料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。 C/75%RH (0, 1, 2, 3， 6月共 5個(gè)點(diǎn) → 0,3,6月） 30176。 C/65%RH樣品可不檢測 ? 如果 40176。 第五部分：工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證參數(shù) 整粒： ? 過篩分析 濕法制粒 /干法制粒： ? 過篩分析 (濕法制粒 /干法制粒 ) ? 壓輪間距 (干法制粒 ) ? 壓輪轉(zhuǎn)速 (干法制粒 ) ? 制粒速度 (干法制粒 ) ? 攪拌速度（濕法制粒 ) 第五部分：工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證參數(shù) 總混： ? 容器大小及上料系數(shù)（ 20%70%） ? 總混時(shí)間 ? 總混速度 壓片： ? 壓片速度 ? 壓片壓力 ? 預(yù)壓壓力 工藝驗(yàn)證參數(shù) 包衣： ? 包衣液的制備 1. 混合時(shí)間 2. 混合速度 3. 溶液溫度 ? 包衣過程： 1. 噴液速度 2. 噴霧壓力 3. 載片量 4. 翻片速度 5. 出口溫度 6. 噴槍與片劑的距離 工藝驗(yàn)證參數(shù) 填充膠囊： ? 填充速度 工藝驗(yàn)證實(shí)例（片劑） 驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測試項(xiàng)目 稱量 所有原輔料 原輔料物理性質(zhì) 粒徑分析， (相同批次只做一次 ) 堆密度 /實(shí)密