如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)的仿制藥研發(fā)教材-文庫(kù)吧
2025-12-12 14:29 本頁(yè)面
【正文】 UV 加熱 濕度 氧化 （重金屬） 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 ? 降解 ? 雜質(zhì)譜 ? 比旋度 ? 手性純度 ? 有機(jī)殘?jiān)? 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 第三部分：處方研究 ? Step 9 選擇合適的輔料 ? Step 10 選擇合適的包材 ? Step 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝 ? Step 12 分析方法的評(píng)估 ? Step 13 購(gòu)買大包裝的原料藥 （涉及輔料、包材、工藝、分析方法等） 第三部分：處方研究 Step 9 選擇合適的輔料 ? 原輔料的相容性： 使用 DSC方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)擬使用的輔料進(jìn)行評(píng)估。 ? 小試時(shí)可以使用國(guó)產(chǎn)輔料進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 第三部分：處方研究 Step 10 選擇合適的包材 片劑和膠囊包材的選擇包括： ? 瓶裝還是鋁塑包裝（美國(guó)常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝） ? 材質(zhì)的組成 ? 生產(chǎn)商和供應(yīng)商 ? 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 ? 棉球及干燥劑 ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號(hào) ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 Step 10 選擇合適的包材 注射劑包材的選擇包括： ? 材質(zhì)的組成 ? 橡膠塞 (是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用） ? 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商（砷鹽含量，模制還是管制瓶） ? 鋁蓋 ? 塑料瓶（ HDPE，相容性試驗(yàn) 滲出物 Leachable、浸出物 Extractable測(cè)定，對(duì)活性成分是否有吸附） ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號(hào) ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 選擇合適的生產(chǎn)工藝： ? 干法混合（粉末直接壓片） ? 濕法制粒 ? 干法制粒 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 濕法制粒： ? 用水還是用非水溶劑 ? 高切混合或低切混合 ? 流化床干燥 ? 確定混合的順序 ? 預(yù)混的確定 ? 粘合劑種類、用量的確定 ? 顆粒的含水量（ 13%）及 LOD檢測(cè)溫度的確定 ? 干燥參數(shù)的確定 ? 一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺(tái)設(shè)備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn) 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 顆粒的物理性質(zhì)： ? 流動(dòng)性（休止角測(cè)定） ? 密度 (堆密度和振實(shí)密度測(cè)定 ) ? 粒度分布（篩分或馬爾文粒度測(cè)定） ? 可壓性（硬度） ? 卡爾系數(shù)計(jì)算 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 模具的選擇： 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的模具 片劑的形狀及刻痕會(huì)影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。 刻痕：如果說可以分半服用，兩個(gè)半片的重量必須一致。 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 壓片 片劑的物理性質(zhì)： ? 平均重量 ? 硬度 ? 厚度（素片和包衣片） ? 脆碎度 ? 崩解 ? 溶出度 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 凍干粉針的評(píng)估： ? 溶解、過濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點(diǎn)和相容性測(cè)定等） ? 確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇） ? 確定凍干粉針的含水量 ? 確定是否充氮 ? 確定凍干的溫度和時(shí)間（工藝參數(shù)） ? 終端濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝設(shè)備 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 注射粉針的物理性質(zhì)： ? 溶解性 /多晶型 ? 溶液復(fù)溶后的澄明度 ? 粒度分布 ? 在注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復(fù)溶和稀釋后的穩(wěn)定性） 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定 最后處方的確定： 用 13月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方 和包材進(jìn)行評(píng)估。 注射劑：處方及工藝等與 RLD應(yīng)盡可能一致 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊） 溶出度或釋放度 用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)，常用 ， ， 為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑或膠囊進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并與參比制劑進(jìn)行比較 。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度 ? 在空腹時(shí)，胃排空一般為 1520分鐘 ? 若 15分鐘內(nèi)溶出＞ 85%（ HCl），認(rèn)為其吸收行為與溶液劑相似，不會(huì)有生物利用度問題 ? 若溶出慢于胃排空，一般需要多個(gè)點(diǎn)與多種介質(zhì)考察溶出行為 ? 對(duì)于 BCS II和 IV，一般用多點(diǎn)，對(duì)于 I和III，如果在 15分鐘內(nèi)＞ 85%，用一個(gè)點(diǎn)，如果在 15分鐘內(nèi)＜ 85%，則用多點(diǎn) 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估 f2值計(jì)算： ? 除 0點(diǎn)外取樣不少于 3個(gè)點(diǎn) ? 自制品與 RLD的取樣點(diǎn)相同 ? 取自制品與 RLD各 12片進(jìn)行測(cè)定（申報(bào)批的要求 ） ? 應(yīng)該取溶出均值不超過 85%的點(diǎn) ? 第一個(gè)取樣點(diǎn) RSD應(yīng)小于 20%，其它取樣點(diǎn) RSD均應(yīng)小于 10% ? 如 f2值在 50100之間，認(rèn)為兩者相似，但如果 15分鐘內(nèi)溶出達(dá) 85%以上，可以認(rèn)為自制品與 RLD的溶出是相似的，無(wú)需計(jì)算 f2值。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估 f2值計(jì)算： ? 對(duì)于速釋制劑，測(cè)定 15分鐘時(shí)的溶出來(lái)判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分鐘時(shí)未達(dá) 85%，但在 30分鐘內(nèi)可以達(dá)到85%，則 15分鐘前取一個(gè)點(diǎn)， 15分鐘取一個(gè)點(diǎn)，溶出接近 85%時(shí)取一個(gè)樣。對(duì)這些制劑，取樣間隔可以定為 5分鐘 ? 一般講，在 060分鐘內(nèi)，取樣 58個(gè)點(diǎn)是比較合適的。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊） 含量均勻度 針對(duì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結(jié)果。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估 分析方法驗(yàn)證 含量，溶出度，含量均勻度測(cè)定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。 任何時(shí)候，能有完整的驗(yàn)證報(bào)告最好，但可區(qū)別對(duì)待，具體講： ? 對(duì)于擬申報(bào)國(guó)家藥典中未收載的品種，各主要檢驗(yàn)方法均需做完整的驗(yàn)證工作（包括含量、有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學(xué)檢查、水分等）； ? 如果已上擬申報(bào)國(guó)家的藥典，各主要檢驗(yàn)方法最好也要做完整的或比較完整的驗(yàn)證工作，因?yàn)榧词故窍嗤钠贩N，我們的處方和所用輔料的種類和來(lái)源與 RLD并非完全相同，而且是在不同的實(shí)驗(yàn)室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗(yàn)證工作（某些檢驗(yàn)方法或一種檢驗(yàn)方法的某些驗(yàn)證試驗(yàn)） ? 如果分析方法相對(duì)確定，則驗(yàn)證工作可以在中試后完成（嚴(yán)格講，方法學(xué)驗(yàn)證需要中試規(guī)模以上的樣品來(lái)進(jìn)行）。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（注射劑） 與參比制劑進(jìn)行理化方面的對(duì)照 如 pH、 SG、粘度、無(wú)菌性等。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) ? Step 14 工藝優(yōu)化 ? Step 15 放大 ? Step 16 工藝確認(rèn)（ PQ） ?
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1