【正文】 Step 18 生物等效性評估 ? Step 19 穩(wěn)定性研究 ? Step 20 ANDA提交前的審計 ? Step 21 提交注冊申請 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化（ Optimization） ? 工藝優(yōu)化是從實驗室小試到中試車間中試的一個重要環(huán)節(jié) ? 工藝優(yōu)化在中試車間進行 ? 嚴格講工藝優(yōu)化主要是指對生產(chǎn)工藝進行微調(diào)，但可以對以前的小試處方和工藝進行一定程度的調(diào)整。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度 ? 在空腹時，胃排空一般為 1520分鐘 ? 若 15分鐘內(nèi)溶出＞ 85%（ HCl），認為其吸收行為與溶液劑相似，不會有生物利用度問題 ? 若溶出慢于胃排空，一般需要多個點與多種介質(zhì)考察溶出行為 ? 對于 BCS II和 IV，一般用多點，對于 I和III，如果在 15分鐘內(nèi)＞ 85%，用一個點，如果在 15分鐘內(nèi)＜ 85%，則用多點 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估 f2值計算： ? 除 0點外取樣不少于 3個點 ? 自制品與 RLD的取樣點相同 ? 取自制品與 RLD各 12片進行測定（申報批的要求 ） ? 應(yīng)該取溶出均值不超過 85%的點 ? 第一個取樣點 RSD應(yīng)小于 20%，其它取樣點 RSD均應(yīng)小于 10% ? 如 f2值在 50100之間，認為兩者相似，但如果 15分鐘內(nèi)溶出達 85%以上，可以認為自制品與 RLD的溶出是相似的，無需計算 f2值。 溶出曲線 使用 USP或 BP方法和 FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對 12片（或膠囊）參比制劑進行溶出試驗， 并繪制溶出曲線。 如何進行在國外 注冊的仿制藥研發(fā) 黎莉 2023年 6月 國外仿制藥的審批要求 與原研藥含有相同的活性成分 (非活性成分可改變 ) ? 劑型相同、規(guī)格相同、用法相同 ? 具有相同的適應(yīng)癥 ? 具有生物等效性 （生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗并按 NDA申報 ） ? 批間質(zhì)量穩(wěn)定 ? 在 cGMP標(biāo)準下生產(chǎn) ? 穩(wěn)定性符合要求（ 3批， 6個月） 主要內(nèi)容 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 第三部分：處方研究 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 第五部分：工藝驗證 第六部分：批準前的 cGMP審計 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 研發(fā)戰(zhàn)略 產(chǎn)品戰(zhàn)略 風(fēng)險戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 ? Step 1 文獻檢索 ? Step 2 查尋原料藥 ? Step 3 評估原料藥 ? Step 4 采購原料藥樣品 ? Step 5 檢測原料藥樣品 ? Step 6 參比制劑的采購 ? Step 7 參比制劑的檢測 ? Step 8 大包裝原料藥的檢測 （主要涉及文獻、原料、參比制劑 ） 第二部分：處方前研究 Step 1 文獻檢索 專利評估 橙皮書 (orange book guide)， FDA CDER， Website及專利顧問 市場調(diào)查 IMS 年度報告 文獻檢索 USP （ PF）， Pharm. Eur.， BP， PDR ， Martindale， Merck Index， Florey， Vidal 在線檢索 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測 對第一批原料樣品的檢查： 物理性質(zhì)的評估： ? 有無多晶型（ DTA或 DSC法） ? （比表面積） ? 紅外分析 /X線衍射 ? 粒度分布 ? 堆密度 ? 顯微形態(tài) ? 晶態(tài) ? 溶解度（在 25176。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估 f2值計算： ? 對于速釋制劑，測定 15分鐘時的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。由于使用的設(shè)備原理相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性 ? 工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。 ? 準備放大的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認（ PQ） 生產(chǎn)批記錄， 方案及控制 ? 準備主配方及工藝描述 ? 與生產(chǎn)員工、 QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準 ? 生產(chǎn)員工和 QA應(yīng)對配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進行評估，并由 RD， QA， RA及生產(chǎn)部門簽字 ? RD 人員準備工藝確認方案 ? 確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù) ? 生產(chǎn)中由在線 QA 獨立地進行取樣 ? 分析方法應(yīng)完成驗證 ? 清潔驗證應(yīng)完成 ? 生產(chǎn)結(jié)束后，準備 PQ的報告，本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一部分。 ? 要有清晰的、內(nèi)容完整的標(biāo)簽（品名、批號、規(guī)格、儲存條件、儲存人和儲存日期、取樣人和取樣日期、樣品時間點等） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 放樣量要足夠，一般為檢測需要量的 ? 要同時放一些原料、輔料混合物和 RLD，以便出現(xiàn)問題時詳細調(diào)查 ? 要考慮使用中穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性 ? 液體制劑要考慮正置、側(cè)置和倒置，除非說明書中注明必須正置 ? 有時還要考察樣品在 Drum中的穩(wěn)定性（如果是運到美國、歐盟包裝的話） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 包裝： 與銷售時擬采用的包裝一致，可以參照 RLD的包裝（但很難得到其詳 細的資料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。 C/65%RH樣品可不檢測 ? 如果 40176。 C/65%RH樣品 12個月合格也可以接受 小試、中試、工藝確認、申報批、生產(chǎn)批 工藝優(yōu)化 小試（ Lab size） → 中試（ Pilot batch） 經(jīng)放大 → 工藝確認批（ PQ批， Pivotal批的 70%） → 申報批（ Pivotal批或稱注冊批，批量為生產(chǎn)批的 10%100%均可接受，一般為商業(yè)批量的 70%） → 生產(chǎn)批（或稱商業(yè)批 Commercial Batch，頭三批要做工藝驗證） 先做穩(wěn)定性還是先做 BE？ ? 原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式 BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進行 ? 實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做 ? 有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù) BE研究 ? 正式 BE研究一定要用注冊批來做 （嚴格 GMP條件下生產(chǎn)） ? 由于 BE研究花費巨大，所以一定要在有充分把握時才考慮做 ? 也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時才考慮做 Full BE Study。 C/75%RH下進行選擇。 批量： ? 凈批量不少于十萬個制劑單位，或銷售批量的 10％，加上2％－ 5％的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗 ? 注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的 10％ 100％，與劑型、品種、生產(chǎn)批量大小有關(guān)：