【正文】 f2值計算： ? 對于速釋制劑，測定 15分鐘時的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。 如何進(jìn)行在國外 注冊的仿制藥研發(fā) 黎莉 2023年 6月 國外仿制藥的審批要求 與原研藥含有相同的活性成分 (非活性成分可改變 ) ? 劑型相同、規(guī)格相同、用法相同 ? 具有相同的適應(yīng)癥 ? 具有生物等效性 （生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗(yàn)并按 NDA申報 ） ? 批間質(zhì)量穩(wěn)定 ? 在 cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn) ? 穩(wěn)定性符合要求（ 3批， 6個月） 主要內(nèi)容 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 第三部分：處方研究 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 第五部分：工藝驗(yàn)證 第六部分：批準(zhǔn)前的 cGMP審計 第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 研發(fā)戰(zhàn)略 產(chǎn)品戰(zhàn)略 風(fēng)險戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 ? Step 1 文獻(xiàn)檢索 ? Step 2 查尋原料藥 ? Step 3 評估原料藥 ? Step 4 采購原料藥樣品 ? Step 5 檢測原料藥樣品 ? Step 6 參比制劑的采購 ? Step 7 參比制劑的檢測 ? Step 8 大包裝原料藥的檢測 （主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑 ） 第二部分：處方前研究 Step 1 文獻(xiàn)檢索 專利評估 橙皮書 (orange book guide)， FDA CDER， Website及專利顧問 市場調(diào)查 IMS 年度報告 文獻(xiàn)檢索 USP （ PF）， Pharm. Eur.， BP， PDR ， Martindale， Merck Index， Florey， Vidal 在線檢索 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度 ? 在空腹時，胃排空一般為 1520分鐘 ? 若 15分鐘內(nèi)溶出＞ 85%（ HCl），認(rèn)為其吸收行為與溶液劑相似，不會有生物利用度問題 ? 若溶出慢于胃排空，一般需要多個點(diǎn)與多種介質(zhì)考察溶出行為 ? 對于 BCS II和 IV，一般用多點(diǎn)，對于 I和III，如果在 15分鐘內(nèi)＞ 85%，用一個點(diǎn)，如果在 15分鐘內(nèi)＜ 85%，則用多點(diǎn) 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估 f2值計算： ? 除 0點(diǎn)外取樣不少于 3個點(diǎn) ? 自制品與 RLD的取樣點(diǎn)相同 ? 取自制品與 RLD各 12片進(jìn)行測定（申報批的要求 ） ? 應(yīng)該取溶出均值不超過 85%的點(diǎn) ? 第一個取樣點(diǎn) RSD應(yīng)小于 20%，其它取樣點(diǎn) RSD均應(yīng)小于 10% ? 如 f2值在 50100之間，認(rèn)為兩者相似，但如果 15分鐘內(nèi)溶出達(dá) 85%以上，可以認(rèn)為自制品與 RLD的溶出是相似的，無需計算 f2值。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的 ? 放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個重要環(huán)節(jié) ? 放大在符合ＧＭＰ的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照ＧＭＰ的要求進(jìn)行 ? 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題 ? 放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報批的生產(chǎn)。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 注冊批產(chǎn)品用于： ? 正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)（除需要足夠的樣品作為研究用以外，還需要保留足夠的樣品至產(chǎn)品有效期后一年或 BE研究結(jié)束后兩年，兩者取其長，以便有可能重復(fù)BE研究） ? 正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù) ICH 指南） ? 藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（ PAI） ? 向藥政管理部門送檢樣品 ? 留樣 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 要有詳細(xì)的穩(wěn)定性研究草案 ? 批次： 歐洲：兩批批量各為 10萬個制劑單位以上，和一批批量稍小的批次（如工藝確認(rèn)批） 美國： NDA明確規(guī)定需要做三批， ANDA不是很明確，一般一個批次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（ 2023年可能也要改為三批，已在討論中）。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 20－ ANDA提交前的審計 ? 審計所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄 ? 審計與 ANDA 有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件 ? 評閱所有相關(guān)的 SOP 系統(tǒng) ? 審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) （ GLP/GMP） ? 評閱產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案及報告 ? 評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗(yàn)證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件， QA 審計報告及部分 HPLC 圖譜） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 20－ ANDA提交前的審計 ? 審計穩(wěn)定性的方案和報告（ 3個月的加速實(shí)驗(yàn)） ? 審計原料 DMF 的公開部分 ? 審計原輔料、包材、中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法 ? 審計分析方法的驗(yàn)證方案和報告及清潔驗(yàn)證方案和報告 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 21－提交注冊申請 ? 根據(jù)不同國家和地區(qū)的藥物注冊要求，將完 整的蓋有 “ 復(fù)印 ” 章的注冊文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T，申請注冊 ? 美國： FDA 要求一個公司只由一個注冊代 理，但可有多個商務(wù)代理 ? 歐盟：可有多個注冊和商務(wù)代理 ? 電子檔案提交 文件遞交后還有什么工作要做？ ? 大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證 ? 資料補(bǔ)充 ? 為 FDA檢查做準(zhǔn)備 第五部分：工藝驗(yàn)證 ? FDA 要求對銷售前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠 ? 工藝驗(yàn)證通常在 FDA 批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行 ? 但有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在 FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成， 以有充分的時間作好 PAI (PreApproval Inspection)的準(zhǔn)備 ? 若產(chǎn)品獲得 FDA 的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的， 但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi) ? 工藝驗(yàn)證批需要穩(wěn)定性留樣 第五部分：工藝驗(yàn)證 ? 對 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由 QA 批準(zhǔn) ? 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在嚴(yán)格GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn) ? 工藝驗(yàn)證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性。 批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件： ? 主配方及工藝描述 ? 生產(chǎn)員工和 QA應(yīng)對最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，并由RD， QA， RA及生產(chǎn)部門簽字。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 膠囊 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 ? 膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性） ? 確定充填量的限度范圍 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的。 第二部分：處方前研究 Step 5 檢測原料藥樣品 第二部分：處方前研究 Step 6 參比制劑的采購 在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū)，至少要購買 3個不同批號。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估 分析