【正文】 溶液劑 10% 100%固體制劑 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 注冊批的包裝： 注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 15 放大 流化床制粒的放大 ： ? 保證生產和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關計算：氣流，噴液速度和溫度。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 混合： ? 確定混合速度和混合時間 ? 潤滑劑最后加 ? 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） ? 加潤滑劑后的總混料時間 25分鐘即可 ? 需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 ? 物料微粉化后會增加混合均勻的難度，需要加 Comill或手工預混，然后再在混合設備上混合 ? 錐形混合器的混合效率高于 V型混合器， V型混合器的取樣也比較困難 ? 有效混合容積應為混合器容積的 1/31/2（根據堆密度計算） ? 取樣點一般為 7個或以上 ? 混合與批號、批量密切關聯：幾個 Lot，總混后定為同一批次，以減少 QC的工作量 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 壓片： ? 確定片劑硬度對片劑性質的影響（如溶出度，脆碎度等） ? 確定壓片速度對片劑性質的影響 ? 確定硬度的限度范圍 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估 ? 穩(wěn)定性結果評估 ? 準備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產品研發(fā)的一個重要組成部分。對這些制劑，取樣間隔可以定為 5分鐘 ? 一般講，在 060分鐘內，取樣 58個點是比較合適的。 ? 小試時可以使用國產輔料進行實驗 第三部分：處方研究 Step 10 選擇合適的包材 片劑和膠囊包材的選擇包括： ? 瓶裝還是鋁塑包裝（美國常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝） ? 材質的組成 ? 生產商和供應商 ? 瓶蓋的內襯和熱封 ? 棉球及干燥劑 ? 所有包材生產商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權書 Step 10 選擇合適的包材 注射劑包材的選擇包括： ? 材質的組成 ? 橡膠塞 (是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用） ? 玻璃瓶的生產商和供應商（砷鹽含量，模制還是管制瓶） ? 鋁蓋 ? 塑料瓶（ HDPE，相容性試驗 滲出物 Leachable、浸出物 Extractable測定，對活性成分是否有吸附） ? 所有包材生產商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權書 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定（片劑） 選擇合適的生產工藝： ? 干法混合（粉末直接壓片） ? 濕法制粒 ? 干法制粒 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定（片劑） 濕法制粒： ? 用水還是用非水溶劑 ? 高切混合或低切混合 ? 流化床干燥 ? 確定混合的順序 ? 預混的確定 ? 粘合劑種類、用量的確定 ? 顆粒的含水量（ 13%）及 LOD檢測溫度的確定 ? 干燥參數的確定 ? 一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺設備上完成，密封性好，用于高活性產品的生產 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定（片劑） 顆粒的物理性質： ? 流動性（休止角測定） ? 密度 (堆密度和振實密度測定 ) ? 粒度分布（篩分或馬爾文粒度測定） ? 可壓性（硬度） ? 卡爾系數計算 Step 11 生產工藝的確定（片劑） 模具的選擇： 在生產中應避免使用已損壞的模具 片劑的形狀及刻痕會影響藥物的溶出。 第二部分：處方前研究 Step 3 評估原料藥 評估至少 23家的原料藥供應商： ? 是否符合藥典要求 ? 雜質及穩(wěn)定性 ? 有無多晶型 ? 物理性質，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等 ? 無專利侵犯的聲明 ? QA對潛在原料藥供應商的批準 ? TSE（海綿狀腦?。?/BSE（牛海綿狀腦?。簞游飦碓吹脑纤幊鼍邿o瘋牛病或口蹄疫的證明 ? 植物來源的要提供非瀕危物種證明 第二部分：處方前研究 Step 4 采購原料藥樣品 至少從兩家供應商購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 片劑 基本觀察 應該對參比制劑的物理參數進行評估： ? 藥片的形狀 ? 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色 ? 藥片上的字母及刻痕（會影響溶出） ? 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， LDPE，塑料，鋁塑包裝） ? 棉球和干燥劑 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 片劑 參比制劑的檢測 ? 物理檢測 平均片重，片子直徑，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出 ? Reverse Engineering ：推測主要輔料種類及比例 。 Step 11 生產工藝的確定（片劑） 壓片 片劑的物理性質： ? 平均重量 ? 硬度 ? 厚度（素片和包衣片） ? 脆碎度 ? 崩解 ? 溶出度 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定（注射劑） 凍干粉針的評估： ? 溶解、過濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點和相容性測定等） ? 確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇） ? 確定凍干粉針的含水量 ? 確定是否充氮 ? 確定凍干的溫度和時間（工藝參數） ? 終端濾器應盡可能靠近灌裝設備 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定（注射劑） 注射粉針的物理性質： ? 溶解性 /多晶型 ? 溶液復溶后的澄明度 ? 粒度分布 ? 在注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復溶和稀釋后的穩(wěn)定性） 第三部分：處方研究 Step 11 生產工藝的確定 最后處方的確定： 用 13月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方 和包材進行評估。 任何時候，能有完整的驗證報告最好，但可區(qū)別對待，具體講： ? 對于擬申報國家藥典中未收載的品種，各主要檢驗方法均需做完整的驗證工作（包括含量、有關物質或雜質、溶出度或釋放度、微生物學檢查、水分等）； ? 如果已上擬申報國家的藥典，各主要檢驗方法最好也要做完整的或比較完整的驗證工作，因為即使是相同的品種，我們的處方和所用輔料的種類和來源與 RLD并非完全相同，而且是在不同的實驗室完成，FDA希望能看到完整的或部分的驗證工作（某些檢驗方法或一種檢驗方法的某些驗證試驗） ? 如果分析方法相對確定，則驗證工作可以在中試后完成（嚴格講，方法學驗證需要中試規(guī)模以上的樣品來進行）。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產品與參比制劑是否生物等效。 相同的表面運動 2/3 相同的質量傳遞 190。 QA 審計： QA 應對注冊批生產的全過程及文件進行審計。 C/65%RH （ 0， 3， 6， 9， 12月） 2517